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朝晖先*比卡鲁胺片

1成份

本品主要成份为比卡鲁胺
化学名称:(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺
化学结构式:

分子式:C18H14N2O4F4S
分子量:430.37

2性状

本品为白色薄膜衣片,除去包衣后显白色。

3适应症

1) 50mg每日:与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。
2) 150mg每日:用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。

4规格

(1) 50mg (2) 150mg。

5用法用量

50mg片剂

与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗。
[u]成人 [/u] 成年男性包括老年人:一片(50mg),一天一次,用本品治疗应与LHRH类似物或外科睾丸切除术治疗同时开始。
[u]儿童 [/u] 本品禁用于儿童。
[u]肾损害 [/u] 对于肾损害的病人无需调整剂量。
[u]肝损害[/u] 对于轻度肝损害的病人无需调整剂量,中重度肝损伤的病人可能发生药物蓄积(见注意事项)。

150mg片剂

用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗。

成年男性包括老年人:口服,一天一次,一次一片(150mg)。
本品应持续服用至少两年或到疾病进展为止。

肾损害:对于肾损害的病人无需调整剂量。
肝损害:对于轻度肝损害的病人无需调整剂量,中重度肝损伤的病人
可能发生药物蓄积(见“注意事项”)

6不良反应

1) 50mg每日,用于与促黄体生成素释放激素(LHRH)类似物或外科睾丸切除术联合应用于晚期前列腺癌的治疗:

本品一般来说有良好的耐受性,少有因不良反应而停药的情况。

1.可随睾丸切除术减轻。
2.极少出现重度的肝功能变化,这种改变常常是短暂的。无论是继续治疗还是随即中止治疗均可逐渐消退或改善(见‘注意事项’节)。
3.接受本品治疗的患者中,极少出现肝功能衰竭,但其因果关系尚未确立。应考虑定期查肝功能(见‘注意事项’节)。
罕有观察到对心血管的作用,如心绞痛,心衰,传导障碍(包括PR和QT间期延长),心律不齐和非特异性ECG改变。
罕有报告血小板减少症。

在使用本品与LHRH类似物伍用进行临床研究期间还观察到下列不良事件(临床试验者认为可能与药物相关且发生率≥1%)。这些不良事件与药物的使用尚未建立因果关系,有些是老年人日常固有的。

[u]心血管系统:[/u] 心衰。
[u]消化系统: [/u] 厌食、口干、消化不良、便秘、胃肠胀气。
[u]中枢神经系统:[/u] 头晕、失眠、嗜睡、性欲减低。
[u]呼吸系统:[/u] 呼吸困难。
[u]泌尿生殖系统:[/u] 阳痿、夜尿增多。
[u]血液学: [/u] 贫血。
[u]皮肤及其附件:[/u] 脱发、皮疹、出汗、多毛。
[u]代谢及营养: [/u] 糖尿病、高血糖、水肿、体重增加、体重减轻。
[u]全身: [/u] 腹痛、胸痛、头痛、疼痛、骨盆痛、寒战。

2) 150mg每日用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌患者,这些患者不适宜或不愿接受外科去势术或其他内科治疗:

多见(]10%):
男性乳房女性化,乳房触痛。多数接受本品单药治疗的患者曾出现男性乳房女性化和/或乳房痛。在临床研究中这一症状在5%的患者中较为严重。男性乳房女性化在终止治疗后可能不会自发恢复,特别是在长期用药之后。

常见(≥1%且[10%):
面色潮红,瘙痒,衰弱,脱发,头发再生,皮肤干燥,性欲减退,恶心,阳萎及体重增加。

少见(≥0.1%且[1%):
腹痛,抑郁,消化不良,血尿及间质性肺病。

过敏反应,包括血管神经水肿和荨麻疹。

肝功改变(转氨酶升高,胆汁淤积和黄疸),罕有严重情况。这些改变多为一过性的,继续治疗或中止治疗均可逐渐消退或改善。用比卡鲁胺治疗的患者极罕见会出现肝功能衰竭,尚未确定两者的因果关系。
应注意定期检查肝功能(见“注意事项”)。

7禁忌

本品禁用于妇女和儿童。
本品不能用于对本品过敏的病人。
本品不可与特非那定,阿司咪唑或西沙比利联合使用。

8注意事项

本品广泛在肝脏代谢。数据表明严重肝损害的病人药物清除可能会减慢,由此可能导致蓄积。所以本品对有中、重度肝损害的病人应慎用。

由于可能出现肝脏改变,应考虑定期进行肝功能检测。主要的改变一般在本品治疗的最初6个月内出现。

严重的肝功能改变很少见于本品的治疗(见‘不良反应’)。如果出现严重改变应停止本品治疗。

本品显示抑制细胞色素P450(CYP3A4)活性,因此当与主要由CYP3A4代谢的药物联合应用时应谨慎(见‘禁忌’和‘药物相互作用’节)。

对乳糖敏感的患者应注意本品150mg片剂每片含61mg乳糖,而每日3片50mg的片剂含有183mg乳糖。

在每日150mg用于治疗局部晚期、无远处转移的前列腺癌时,对于出现疾病客观进展伴有PSA升高的患者,应考虑停止用药。
[u]对驾驶和操作机器能力的影响[/u]

本品不会影响病人驾驶及操作机器的能力。但应注意,因偶而可能会出现嗜睡,有过此类作用的病人应予以注意。

9孕妇及哺乳期妇女用药

本品禁用于女性,更不能用于妊娠妇女或正哺乳的母亲。

10儿童用药

本品禁用于儿童。请参见【用法与用量】部分的详细描述。

11老年用药

请参见【用法与用量】部分的详细描述。

12药物相互作用

本品与LHRH类似物之间无任何药效学或药代动力学方面的相互作用。

体外试验显示R-比卡鲁胺是CYP3A4的抑制剂,对CYP 2C9,2C19和2D6的活性有较小的抑制作用。

虽然在以安替比林为细胞色素P450(CYP)活性标志物的临床研究中未发现与本品之间潜在药物相互作用的证据,但在联合使用本品28天后,平均咪达唑仑暴露水平(AUC)增加了80%。对于治疗指数范围小的药物,该增加程度可具有相关性。因此,禁忌联合使用特非那定,阿司咪唑或西沙比利,且当本品与环孢菌素和钙通道阻滞剂联合应用时应谨慎。尤其当出现增加药效或药物不良反应迹象时,可能需要减低这些药物的剂量。对环孢菌素,推荐在本品治疗开始或结束后密切监测血浆浓度和临床状况。当本品与抑制药物氧化的其他药物,如西咪替丁和酮康唑同时使用时应谨慎。理论上,这样可以引起本品血浆浓度增加,从而理论上增加药物的副作用。

体外研究表明本品可以与香豆素类抗凝剂,如:华法令,竞争其蛋白结合点。因此建议在已经接受香豆素类抗凝剂治疗的病人,如果开始服用本品,应密切监测凝血酶原时间。

13药物过量

没有人类过量的经验,没有特效的解药,应该对症治疗。透析可能没有帮助,因为本品与蛋白高度结合且在尿液中以非原形排泄。但一般的支持疗法是需要的,这包括生命体征的密切监测。

14临床试验

国外临床研究
在有8113名患者参加的三项安慰剂对照的双盲研究中,对本品用于治疗局限性(T1-T2,N0或NX,M0)或局部晚期(T3-T4,任何N,M0, T1-T2,N+,M0)的非转移性前列腺癌的研究结果进行合并分析,在该研究中本品被作为即时激素治疗或作为前列腺切除术或放疗的辅助治疗。在7.4年的中位随访期时,以本品和安慰剂治疗的患者分别有27.4%和30.7%出现了疾病客观进展。

在未接受前列腺切除术或放疗治疗的局部晚期前列腺癌患者亚组中,直接以本品治疗明显降低了疾病客观进展的风险(风险比(HR) =0.60;95%CI为0.49至0.73);在接受本品作为前列腺切除术或放疗的辅助治疗的局部晚期前列腺癌患者亚组中也观察到疾病客观进展风险有统计学意义的显著下降(HR=0.69; 95%CI为0.58至0.82)。对局限性疾病患者进展时间差异无显著性。

在多数患者组间均可观察到疾病客观进展风险的下降,但在那些疾病进展高风险的患者中特别明显,因此临床医生应该决定对于疾病进展低风险患者的最佳治疗方案,可能应将激素治疗延缓至出现疾病进展症状。

7.4年中位随访未见总体生存的差异,死亡率为22.9%(HR=0.99;95%CI为0.91至1.09)。然而,对于一些接受本品作为即时单一治疗的亚组患者进行的拓展性分析可见某些明显的趋势:
• 与安慰剂组相比,接受本品单一治疗的局限性疾病患者,显示出生存下降的趋势(HR=1.16; 95%CI为0.99至1.37)。有鉴于此,认为使用本品的风险利益比对于该组患者并不有利。
• 与安慰剂组相比,接受本品单一治疗的局部晚期患者显示出生存改善的趋势(HR=0.81; 95%CI为0.66至1.01)
• 局部晚期前列腺癌患者无进展生存和总体生存数据可见下表:

在另一研究项目中,通过对两项480名未经治疗的非转移性(MO)前列腺患者参加的研究进行合并分析,证明了本品治疗局部晚期非转移性前列腺癌患者(这些患者被要求立即进行去势手术)的疗效。

在56%的死亡率和6.3年的中位随访期时,以本品治疗和去势手术相比在生存期方面没有显著性差异(HR=1.05;CI为0.81至1.36),但统计学上尚不能认为两种治疗是相等的。

对两项805名未经治疗的转移性(M1)前列腺患者参加的研究进行合并分析,达到43%的死亡率时表明,在生存期指标上以本品治疗不如去势手术有效(HR=1.30; C1为1.04至1.65),在2年的中位生存期内,预计两者达到死亡的时间差别为42天(6周)。

在中国的注册临床试验为一项随机、开放、多中心研究,对66位前列腺癌TNM分期为T3或T4,任何N,MO且前列腺特异性抗原(PSA)≥10μg/L的患者,评价康士得(比卡鲁胺)150mg单用与去势联合康士得50mg比较疗效和安全性。结果显示康士得150mg单药治疗12周,其PSA的抑制率为62.2%,前列腺体积缩小36.3%;同目前的标准的去势治疗相比疗效相似。同时,康士得150mg的总体安全性良好,治疗过程中无严重不良事件发生,没有受试者因不良事件而暂停和退出研究。2例与药物相关的不良事件主要为乳房疼痛和男子乳腺发育。

15药理毒理

药理作用
本品属于非甾体类抗雄激素药物,没有其它内分泌作用,它与雄激素受体结合而不激活基因表达,从而抑制了雄激素的刺激,导致前列腺肿瘤的萎缩。临床上停用本品可在部份患者中引起抗雄激素撤药性综合症。
本品是消旋物,其抗雄激素作用仅仅出现在(R)-结构对映体上。

毒理研究
比卡鲁胺是一种强效的抗雄激素药物,并且在动物中是一种混合功能氧化酶诱导剂。动物靶器官变化,包括动物中(间质细胞,甲状腺,肝脏)肿瘤诱发与这些作用相关。在人体,酶诱导作用还未发现。临床前试验的结果被认为与晚期前列腺癌病人治疗无相关性。细精管的萎缩是抗雄激素类药物可以预期的作用,在所有种属的试验动物中都有观察到。对大鼠进行12个月重复给药毒性研究之后24周,其睾丸萎缩可以完全恢复;而在生殖研究中,在给药11周后7周,其功能即可恢复。故在男性中推断会有亚生育力期或无生育力期。

16药代动力学

本品经口服吸收良好。没有证据表明食物对其生物利用度方面存在任何临床相关的影响。
(S)-对映体相对(R)-对映体消除较为迅速,后者的血浆清除半衰期为一周。
在本品的每日(50mg和150mg)用量下,(R) -对映体因其半衰期长,在血浆中蓄积了约10倍。
当每日服用本品50mg时,(R)-对映体的稳态血浆浓度约9μg/ml,稳态时有效(R) -对映体占总循环内药量的99%。
当每日服用本品150mg时,(R)-对映体的稳态血浆浓度约为22μg/ml,在稳态时有效(R)-对映体占总循环内药量的99%。
(R) -对映体的药代动力学不受年龄、肾损害或轻、中度肝损害的影响。有证据表明在严重肝损害病例中,(R)-对映体血浆清除较慢。

接受本品治疗的男性患者精液中R-比卡鲁胺均浓度为4.9微克/毫升,通过性生活到达女性体内量低,约0.3微克/公斤。动物试验表明此浓度不足以对子代产生影响。
本品与蛋白高度结合(消旋体96%,R-比卡鲁胺99.6%)并被广泛代谢(经氧化及葡萄糖醛酸化),其代谢产物以几乎相同的比例经肾及胆消除。

17贮藏

低于30℃保存。

18包装

铝塑泡包装,28片/盒。

19有效期

50mg 片剂 60个月;150mg 片剂 48个月。

20执行标准

50mg 片剂 进口药品注册标准JX19990085
150mg 片剂 进口药品注册标准JX20010197


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