【通用名称】利司扑兰口服溶液用散
【商品名称】中文：艾满欣；英文：Evrysdi
【英文名称】Risdiplam Powder for Oral Solution
【汉语拼音】Lisipulan Koufurongyeyong San
【成份】活性成份：利司扑兰（risdiplam）
化学名称：7-（4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基）-2-（2,8-二甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-6-基）吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
分子式：C22H23N7O
分子量：401.46
辅料：甘露醇、异麦芽、草莓香精、酒石酸、苯甲酸钠、聚乙二醇 6000、三氯蔗糖、抗坏血酸、依地酸二钠。
【性状】本品为粉末或带有结块的粉末或饼状粉末。
【适应症】利司扑兰适用于治疗 2 月龄及以上患者的脊髓性肌萎缩症（SMA）。
【规格】每瓶含利司扑兰 60 mg。
【用法用量】利司扑兰在使用前必须由医疗卫生专业人士（含药师）配制成口服溶液并标记，供口服或胃肠内给药。配制前，患者或照护者不得打开药瓶。
确诊后应尽早开始 SMA 治疗。
每日约在同一时间使用提供的口服喂药器给予利司扑兰一次。
推荐剂量
对于 SMA 患者，利司扑兰的每日一次推荐剂量取决于年龄和体重（参见表 1）。
表 1 给药方案（按年龄和体重）推荐剂量
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给药方法
使用提供的可重复使用的口服喂药器给予利司扑兰每日剂量。建议医疗卫生专业人士与患者或照护者在使用第一剂前讨论如何准备每日处方剂量的药品。
根据每日处方剂量选择口服喂药器
表 2 根据利司扑兰的每日处方剂量选择口服喂药器
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计算剂量时，需要考虑口服喂药器的刻度。将给药量四舍五入至所选口服喂药器上标记的最接近刻度。
将利司扑兰吸入口服喂药器后，应立即服用。如果在 5 分钟内未服用，应将其丢弃，并重新准备一剂新药液。
患者口服利司扑兰后，应喝水以确保药物已完全吞服。如果患者无法吞咽并留置了鼻胃管或胃造瘘管，则通过鼻胃管或胃造瘘管给予利司扑兰。给予利司扑兰后，应用水冲洗鼻胃管或胃造瘘管。
有关药物配制和给药的详细说明，请参阅使用方法指导和配制方法指导。
使用、操作和处置的特殊说明
利司扑兰在使用前必须由医疗卫生专业人士（含药师）配制成口服溶液并标记。配制前，患者或照护者不得打开药瓶。
将 60 mg 利司扑兰配制成口服溶液（0.75 mg/mL）。
在处理利司扑兰粉末时应小心，避免吸入干粉末，并避免干粉末和配制溶液直接接触皮肤或粘膜。配制期间、配制后擦拭瓶/盖外表面及清洁工作面时，请戴一次性手套。
如果不慎接触，请用肥皂和清水彻底清洗；用水冲洗眼睛。
延迟或遗漏用药
每日约在同一时间口服一次利司扑兰。如果漏服利司扑兰，则应在计划的给药时间后 6 小时内尽快补服。否则，跳过漏服剂量，并在第二天的计划给药时间服用下一剂。
如果服用一剂利司扑兰后未完全吞服或出现呕吐，不得为了补足剂量再服用本品，应等到第二天在正常用药时间服用下一剂。
剂量调整
剂量调整必须在医疗卫生专业人士的指导下进行。尚未研究每日剂量高于 5 mg 的治疗方法。无 2 月龄以下婴儿的可用数据。
【不良反应】临床试验
安全性特征概要
由于各项临床试验是在不同情况下进行，所以无法将某种药物的临床试验中观察到的不良反应发生率与另一种药物的临床试验中观察到的发生率进行直接比较，而且临床试验中的不良反应发生率可能无法反映临床实践中实际观察到的发生率。
利司扑兰的安全性特征是基于两项临床试验，即 FIREFISH 和 SUNFISH。
在婴儿型 SMA 患者中，利司扑兰的最常见不良反应为发热（54.8%）、皮疹（29.0%）和腹泻（19.4%）。
在迟发型 SMA 患者中，利司扑兰的最常见不良反应为发热（21.7%）、头痛（20.0%）、腹泻（16.7%）和皮疹（16.7%）。
在婴儿型SMA患者和迟发型SMA患者中，上述不良反应的发生并没有明确的时间或临床模式，并且尽管持续进行利司扑兰的治疗，但这些不良反应一般可以缓解。
不良反应汇总表
基于以下惯例对药物不良反应的频率分类进行界定：非常常见（≥1/10）、常见（≥1/100至< 1/10）、不常见（≥ 1/1,000至< 1/100）、罕见（≥1/10,000至< 1/1000）、非常罕见（< 1/10,000）。按MedDRA系统器官分类（SOC）对临床研究中的药物不良反应（表3）进行列示。
免疫原性
不适用
上市后经验
表 4 列出了来自利司扑兰上市后用药经验的药物不良反应。根据 MedDRA中的系统器官分类列示了药物不良反应。
【禁忌】本品禁用于已知对利司扑兰或其任何辅料过敏的患者。
【注意事项】特殊人群用药
概述
胚胎-胎儿毒性
在动物研究中，观察到胚胎-胎儿毒性。应将此风险告知有生育能力的患者，并告知女性患者必须在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后至少 1 个月（男性患者为 4 个月）采取有效避孕措施。
对男性生育力的潜在影响
由于动物研究结果显示利司扑兰对雄性生育力具有可逆影响，因此男性患者在治疗期间及最后一次口服利司扑兰后 4 个月内不应捐献精子。
具有生育能力的男性和女性
男性患者
根据非临床研究结果，接受利司扑兰治疗时，男性的生育力可能会受到损害。在大鼠和猴的生殖器官中观察到精子变性和数量减少。中止用药后，利司扑兰对精子细胞的影响具有可逆性。开始接受利司扑兰治疗前，应与接受利司扑兰治疗的男性患者讨论生育力保护策略。男性患者可以考虑在开始治疗前或于治疗期停止至少 4 个月后保存精子。有生育计划的男性患者应停止接受利司扑兰治疗至少 4 个月，在伴侣受孕后可以重新开始治疗。
女性患者
根据非临床数据，预计利司扑兰对女性生育力无影响。
肾功能损伤
尚未在肾功能损伤人群中研究利司扑兰的安全性和有效性。预计在肾功能损伤患者中无需进行调整剂量。
肝功能损伤
在一项专门的临床研究中，评价了轻度或中度肝功能损伤受试者单次给药 5 mg 利司扑兰的药代动力学、安全性和耐受性。轻度或中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。因此，轻度或中度肝功能损伤患者无需剂量调整。尚未在重度肝功能损伤患者中对利司扑兰进行研究。
药物滥用和依赖性
利司扑兰无滥用和依赖的可能性。
对驾驶和机器操作能力的影响
利司扑兰对驾驶和机器操作能力无影响。
【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠试验
在开始利司扑兰治疗前，应确认具有生育能力的女性是否怀孕。应明确告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。
避孕
具有生育能力的男性和女性患者应遵守以下避孕要求：
●具有生育能力的女性患者应在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少 1 个月内采取有效避孕措施。
●建议有育龄期女性伴侣的男性患者在接受利司扑兰治疗期间及最后一次给药后至少 4 个月采取有效避孕措施。
妊娠期
无孕妇接受利司扑兰治疗的临床数据。动物试验中，利司扑兰对动物具有胚胎-胎仔毒性、致畸性和子代发育毒性（见【药理毒理】）。根据动物试验的结果，利司扑兰可穿过胎盘屏障，对胎儿造成损害。
孕妇不得在怀孕期间接受利司扑兰治疗，除非对孕妇的获益大于对胎儿的潜在风险。如果孕妇需要使用利司扑兰进行治疗，则应明确告知其本品对胎儿的潜在风险。
尚未确定在分娩时接受利司扑兰治疗是否安全。
哺乳期用药
目前尚不清楚利司扑兰是否会分泌到人乳汁中。哺乳期大鼠经口给药后，利司扑兰可分泌到乳汁中。由于尚不清楚本品对哺乳期婴儿是否会造成伤害，因此必须与患者的主治医师共同决定。建议在接受利司扑兰治疗期间不要进行母乳喂养。
【儿童用药】尚未确立利司扑兰在<2 月龄的儿童患者中的安全性和有效性。
【老年用药】利司扑兰的临床研究中不包含≥65 岁的患者，无法确定此类患者的疗效和安全性是否与年轻患者存在差异。
【药物相互作用】利司扑兰主要通过黄素单加氧酶 1 和 3（FMO1 和 3）及 CYP 1A1、2J2、3A4 和 3A7 代谢。利司扑兰不是人类多药耐药相关蛋白 1（MDR1）的底物。
其他药品对利司扑兰的影响
联合使用 200 mg 伊曲康唑（一种强效 CYP3A 抑制剂）每日两次和口服单剂 6 mg 利司扑兰，未显示出对利司扑兰的药代动力学具有临床相关影响（AUC增加 11%，Cmax下降 9%）。利司扑兰与 CYP3A 抑制剂联合使用时，无需调整剂量。
预计本品不会通过 FMO1 和 FMO3 代谢途径和其他药物发生相互作用。
本品对其他药品的影响
在体外，利司扑兰及其主要循环代谢物 M1 不诱导 CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 或 3A4。除 CYP3A 外，体外试验中利司扑兰和 M1 均不抑制（可逆或时间依赖性抑制）任何一种受试 CYP 酶（CYP1A2、2B6、2C8、2C9、2C19 和2D6）。
利司扑兰为 CYP3A 的弱抑制剂。在健康成人受试者中，利司扑兰每日一次用药治疗 2 周后，使咪达唑仑（一种敏感的 CYP3A 底物）的暴露略有升高（AUC 11%，Cmax 16%）。这种程度的相互作用认为不具有临床相关性，因此，无需针对CYP3A 底物进行剂量调整。根据基于生理学的药代动力学（PBPK）模型分析，预期对儿童和 2 月龄的婴儿的影响程度相似。
体外研究表明，利司扑兰及其主要代谢物对人体 MDR1、有机阴离子转运多肽（OATP1B1 和 OATP1B3）、有机阴离子转运蛋白 1 和 3（OAT 1 和 3）无明显抑制。然而，体外数据表明，利司扑兰及其代谢物是人类有机阳离子转运蛋白 2（OCT2）及多药及毒素外排转运蛋白 1（MATE1）和 MATE2-K 转运蛋白的抑制剂。在治疗药物浓度下，预计本品不会与 OCT2 底物发生相互作用。根据体外数据，利司扑兰可能会增加通过 MATE1 或 MATE2-K 消除的药物血浆浓度。与MATE1/2-K 底物联合给药的临床相关性尚不清楚。
【药物过量】在临床试验中未发生利司扑兰用药过量。尚无对利司扑兰过量的已知解毒剂。如果用药过量，应密切监测患者，并进行支持治疗。
【临床试验】在两项关键临床研究 FIREFISH 和 SUNFISH 中，评估了利司扑兰对婴儿型SMA患者和迟发型SMA患者的疗效。这些研究的总体结果支持利司扑兰在 SMA患者中的疗效。
婴儿型 SMA
研究 BP39056（FIREFISH）是一项开放性的两部分研究，旨在研究利司扑兰在有症状的 1 型 SMA 患者（所有患者均有遗传学确认的疾病，SMN2 基因拷贝数为 2）中的有效性、安全性、药代动力学和药效学。FIREFISH 的第 1 部分设计为研究的剂量探索部分。FIREFISH 研究的第 2 部分（确证部分）评估了根据第 1 部分的结果选择的治疗剂量下利司扑兰的有效性。第 1 部分的患者没有参加研究的第 2 部分。
关键有效性终点是治疗12个月后无支撑独坐至少5秒的能力，通过贝利婴幼儿发育量表-第三版（BSID-III）粗大运动量表第 22 项进行测量。
FIREFISH 第 2 部分
在 FIREFISH 第 2 部分，入组了 41 例 1 型 SMA 患者。出现 1 型 SMA 临床体征和症状时的中位年龄为 1.5 月龄（范围：1.0-3.0 月龄），54%为女性，54%为高加索人，34%为亚洲人。入组时的中位年龄为 5.3 月龄（范围：2.2-6.9 月龄），自出现症状至首次给药的中位时间为 3.4 个月（范围：1.0-6.0 个月）。基线时，费城儿童医院婴儿神经肌肉疾病测试（CHOP-INTEND）中位评分为 22.0 分（范围：8.0-37.0），中位 Hammersmith 婴儿神经系统检查量表模块 2（HINE-2）评分为 1.0（范围：0.0-5.0）。
主要终点是治疗 12 个月后能够达到无支撑独坐至少 5 秒的患者比例（BSIDIII 粗大运动量表，第 22 项）。利司扑兰治疗患者的关键有效性终点如表 5 所示。
【药代动力学】已在健康成人受试者和 SMA 患者中表征了利司扑兰的药代动力学参数。
口服利司扑兰后，在 0.6-18 mg（健康成人受试者的单次给药剂量递增研究）以及 0.02-0.25 mg/kg 每日一次（SMA 患者的多次给药剂量递增研究）剂量范围内，利司扑兰的药代动力学大致呈线性。健康受试者每日一次口服利司扑兰后，观察到血浆浓度峰值（Cmax）和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC0-24h）有大约 3倍的蓄积。在每日一次、连续给药 7-14 天后，利司扑兰的暴露达到稳态。采用具有三转运室吸收、两室处置和一级消除的群体药代动力学模型可对利司扑兰的药代动力学进行最佳描述。研究发现体重和年龄对药代动力学具有显著影响。
婴儿型 SMA 患者（入组时 2-7 月龄）每日一次使用治疗剂量 0.2 mg/kg 的估计暴露量（平均 AUC0-24h）为 1930 ng.h/mL。在 SUNFISH 研究第 2 部分中，迟发型 SMA 患者（入组时 2-25 岁）使用治疗剂量（体重<20 kg 的患者 0.25 mg/kg每日一次；体重≥20 kg 的患者 5 mg 每日一次）的估计暴露量为 2070 ng.h/mL。FIREFISH 研究中 0.2 mg/kg 剂量下观察的药物峰浓度（平均 Cmax）为 194 ng/mL，SUNFISH 第 2 部分研究中观察到的药物峰浓度（平均 Cmax）为 120 ng/mL。
吸收
利司扑兰在禁食状态下口服后迅速吸收，血浆达峰时间 tmax 为 1-4 小时。食物（高脂/高热量早餐）对利司扑兰的暴露无相关影响。
分布
群体药代动力学参数估计值为表观中央分布容积 98 L，外周分布容积 93 L，隔室间清除率 0.68 L/h。
利司扑兰主要结合血清白蛋白，不结合任何 α-1 酸性糖蛋白，游离药物比例为 11%。
代谢
利司扑兰主要通过黄素单加氧酶 1 和 3（FMO1 和 FMO3）及 CYP 1A1、2J2、3A4 和 3A7 代谢。
血浆中发现的主要成分为原形药，占循环中药物相关物质的 83%。无药理活性的代谢物 M1 为主要循环代谢物。
消除
群体药代动力学分析估计，利司扑兰的表观清除率（CL/F）为 2.6 L/h。
在 SMA 患者中，利司扑兰的终末消除半衰期约为 50 小时。
大约 53%的给药剂量（14%为利司扑兰原形药）经粪便排出，28%的给药剂量经尿液（8%为利司扑兰原形药）排出。
特殊人群中的药代动力学
肾功能损伤
尚未在肾功能损伤患者中研究利司扑兰的药代动力学。
肝功能损伤
轻度和中度肝功能损伤对利司扑兰的药代动力学无影响。在给予 5 mg 利司扑兰后，轻度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax和AUC 的平均比值分别为 0.95 和 0.80；中度肝功能损伤受试者（n=8）与匹配的健康对照（n=10）相比，Cmax和 AUC 的平均比值分别为 1.20 和 1.08。尚未研究重度肝功能损伤患者中的安全性和药代动力学。
儿童人群
在群体药代动力学分析中，体重和年龄为两个显著的协变量。因此，可根据年龄（2 岁以下和 2 岁以上）和体重（20 kg 以下）调整剂量，以在整个年龄和体重范围内获得相似的暴露量。在 2 月龄以下的患者中无可用数据。
老年人群
尚未开展利司扑兰在 60 岁以上 SMA 患者中的专门的药代动力学研究。JEWELFISH 研究纳入了年龄在 60 岁以下的 SMA 患者。临床药代动力学研究中纳入了 69 岁以下的无 SMA 受试者，其结果表明 69 岁以下患者无需剂量调整。
种族
利司扑兰在日本人和高加索人中的药代动力学无差异。
【贮藏】25℃以下保存。
配制后溶液在原装玻璃瓶中直立放置于冰箱（2-8℃）避光保存，勿冷冻。
不相容性
未观察到本品与推荐的口服喂药器之间出现不相容现象。
处置未使用/过期的药物
必须尽量减少药物排入环境。不得通过废水和家庭垃圾处置本品。
未使用/过期药物的处置过程应遵循相关要求。
【包装】琥珀色玻璃瓶装，1 瓶/盒（内含 1 个压入式瓶适配器，2 个 6 mL 口服喂药器，2 个 12 mL 口服喂药器）。
【有效期】24 个月。配制后溶液有效期 64 天。
【生产企业】企业名称：F. Hoffmann-La Roche AG
生产地址：Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland
【包装厂名称】名称：F. Hoffmann-La Roche AG
包装厂地址：Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland
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