【药品名称】

通用名称：利鲁唑片

商品名称：力如太RILUTEK
英文名称：RiluzoleTables
汉语拼音：LiLu Zuo Pian

【成份】

本品主要成份为利鲁唑化学名称：2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑 化学结构式：分子式：C8H5F3N2OS 分子量：234.20

【性状】

本品为白色异形薄膜衣片，一侧刻有“RPR202”字样，除去包衣后显类白色。

【适应症】

利鲁唑适用于延长肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的生命或延长其发展至需要机械通气支持的时间。临床试验已经证明利鲁唑可延长ALS患者的存活期。存活的定义为不需插管进行机械通气也未接受气管切开的存活患者。没有证据表明利鲁唑对运动功能、肺功能、肌束震颤、肌力和运动症状具有治疗作用。在晚期ALS患者中利鲁唑未显示出疗效。仅在ALS中研究了利鲁唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他类型的运动神经元病。

【规格】

50mg

【用法用量】

推荐剂量为每次1片，每日两次(50mg每12小时一次）。每日定时口服，如早晚各一片。如漏服一次，按原计划服用下一片。增加每日剂量并不能显著提高预期益处。具有运动神经元病治疗经验的专科医师才可启用利魯唑治疗。

【不良反应】

在利鲁唑用于ALS患者的Ⅲ期临床研究中，最常见报告的不良反应为乏力、恶心和肝功能检测异常。不良反应按照其发生率排序列出如下，使用如下约定：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10)，不常见(≥1/1,000至<1/100)，罕见(≥1/10,000至<1/1,000)，非常罕见(<1/10,000),未知(不能从已知数据评估）。血液和淋巴系统异常不常见：贫血未知：严重中性粒细胞减少症(见[注意事项]）免疫系统异常不常见：类过敏反应、血管性水肿神经系统异常常见：头疼、眩晕、感觉异常、嗜睡呼吸、胸部和纵隔疾病不常见：间质性肺病(见[注意事项]）心脏异常常见：心动过速胃肠道异常非常常见：恶心常见：腹泻、腹痛、呕吐不常见：胰腺炎肝胆-异常非常常见：肝功能检测异常。丙氨酸氨基转移酶的增高通常发生于利鲁唑治疗的前3个月内；其通常为一过性.且当治疗继续时，其水平在2至6个月内恢复至低于正常上限2倍。这些増高可伴有黄疸。在临床试验中ALT升高超过正常范围上限5倍的患者中止治疗后ALT水平在2～4个月内恢复至正常范围上限2倍以下。（见[注意事项]) 未知：肝炎一般性异常及纶药部位状况非常常见：乏力常见：疼痛

【禁忌】

-对本品及其任何成份过敏。 -肝脏疾病或基线转氨酶高于正常上限3倍者。 -妊娠及哺乳期。

【注意事项】

肝损害：利鲁唑慎用于有肝功能异常史的患者，或血清转氨酶(ALT/SGPT;AST/SG0T升至正常上限3倍)、胆红棄和/或γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平轻度增高的患者。肝功能检测的基线堆高(特别是胆红素升高)须禁止利鲁唑的使用(见[不良反应]）。因为有肝炎的风险，在利鲁唑治疗前和治疗过程中应该进行血清转氨酶，包括ALT的检测。在治疗最初3个月，须每月检测ALT,在第1年每3个月检测1次，以后每年一次。在发生ALT水平增高的患者，须进行更为频繁的ALT水平的检测。如果ALT水平堆加至5倍ULN,利鲁唑须停药。在发生ALT増加至5倍ULN的患者尚无减量或再次给药的经验。不推荐利鲁唑在这种情况患者的再次给药。中性粒细胞减少症：须警告患者向其医生报告所有的发热疾病。发热疾病的报告须提醒医生检查白细胞计数，在中性粒细胞减少情况下停止利鲁唑的使用（见[不良反应]）。间质性肺病已有接受利鲁唑治疗报告间质性肺病的病例，其中一部分病例为严重病例(见[不良反应])。如果出现呼吸症状，例如干咳和/或呼吸困难，应进行胸部X线检查，如果有提示间质性肺炎的发现(例如两侧肺弥散不透明），应立即停用利鲁唑。在大部分报告的病例中，停药和对症治疗后，症状消除。肾损害：在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和健康志愿者单次口服50mg利鲁唑给药后，其药代动力学参数无显著差异。本品不推荐用于肾功能损害的患者，因为在此人群尚未进行重复给药的研究。对驾车和使用机器能力的影响须警告患者有头晕或眩晕的可能，并建议其当发生这些症状时不要驾车或操作机器。尚无对驾车和使用机器影响的研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

如果在妊娠期或怀疑妊娠，不可使用本品。服用本品期间不可喂乳。如果认为自己已怀孕，或准备怀孕，或须母乳隈养，请咨询医师。

【儿童用药】

在儿童中不推荐使用本品，因为利鲁唑应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性及安全性尚未确立。

【老年用药】

根据药代动力学资料，对老年人用本品没有特殊说明。

【药物相互作用】

尚无临床研究以评估利鲁唑与其他药品的交互作用。使用人肝脏微粒体制剂的体外研究提示CYP1A2为参与利鲁唑初始氧化代谢的主要同工酶。CYP1A2的抑制剂(如咖啡因，双氮芬酸，地西泮，尼麦角林，氣米帕明，丙咪嗪，氟伏沙明，非那西汀，茶碱，阿米替林以及喹诺酮类)可潜在降低利鲁唑的清除率，而CYP1A2的诱导剂(如卷烟烟气，炭烤的食物，利福平以及奥美拉唑)可增加利鲁唑的清除率。

【药物过量】

在孤立病例曾观察到神经和精神症状，急性中毒性脑病伴木僵、昏迷，以及高铁血红蛋白血症。在过量病例，行对症和支持治疗。采用亚甲蓝治疗后可迅速逆转重度高铁血红蛋白血症。

【药理毒理】

肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病机理尚未完全阐明，有学说认为谷氛酸在此疾病中是造成细胞死亡的原因之一。利鲁唑的作用机制尚不清楚，其作用可能与抑制谷氨酸释放、稳定电压依赖性钠通道的失活状态、干扰神经递质与兴奋性氨基酸受体结合后细胞内事件有关。一项动物实验显示，利鲁唑能延长ALS转基因动物模型的存活时间。多种神经兴奋性损伤动物模型研究显示利鲁唑具有神经保护作用。体外研究显示，利鲁唑能保护培养的大鼠运动神经元免受谷氨酸的兴奋性毒性损伤，并抑制缺氧引起的皮层细胞死亡。毒理研究：遗传毒性利鲁唑Ames试验、L5178Y细胞基因突变试验、大鼠细胞遗传学试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人淋巴细胞染色体畸变试验结果意义不明确，第二次试验未能重复该结果。利鲁唑主要活性代谢产物N-轻基利鲁唑小鼠淋巴瘤试验和体外L5178Y细胞微核试验结果阳性，L5178Y细胞HPRT基因突变试验、Ames试验、大鼠肝细胞UDS试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂量的1.5倍），未见对生育力的影响。大鼠和家兔致畸敏感期分别经口给予利鲁唑27mg/kg和60mg/kg(按mg/m2推算，分别约相当于人日最大给药剂量的2.6和11.5倍)，可见母体毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至围产期经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂量的1.5倍)，可见着床率降低、胚胎死亡增加，幼仔存活力降低，生长减慢。致癌性小鼠和大鼠分别经口给予利鲁唑20mg/kg和10mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂置)连续2年，未见致癌性。

【药代动力学】

在健康男性志愿者中，通过单一剂量口服25至300mg以及每日两次重复口服25至100mg对利鲁唑的药代动力学进行评估。其血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系，其药代动力学特性是非剂量依赖性的。重复剂量给药时(50mg利鲁唑片，每日两次，十天疗程)，利鲁唑原形在血浆中蓄积至单一剂量的2倍，并于5日内达到稳态期。吸收：利鲁唑口服后吸收迅速，并于60至90分钟内达最大血浆浓度(Cmax=173±72(sd)ng/ml)。大约剂量的90％被吸收，绝对生物利用度为60±18％。在高脂饮食的同时服用利鲁唑，其吸收率及吸收程度下降。（Cmax降低44％,曲线下面积降低17％)。分布：利鲁唑在体内分布广泛，可通过血脑屏障。利鲁唑的分布容积大约为245±69升(3.4升/公斤体重)。利鲁唑的蛋白结合率大约为97％，主要与血浆白蛋白及脂蛋白结合。代谢：利鲁唑主要以原形存在于血浆中，并由细胞色素P450广泛代谢继而糖脂化。在体外试验中利用预备的人体肝脏显示细胞色素P4501A2为主要的利鲁唑代谢有关的同功酶。在尿中的代谢产物为3种酚衍生物，1种脲基衍生物及原形利鲁唑。已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。排泄：排泄半衰期范围在9至15小时。利鲁唑主要从尿液中排出。尿中总排泄率为剂量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的85％以上。仅有剂量2％的利鲁唑以原形存在于尿中。特殊人群老年人：在老年人(>70岁）中利鲁唑多次口服给药(50毫克利鲁唑每天两次治疗4.5天)的药代动力学参数不受影响。肝损伤：利鲁唑50毫克单次口服给药后，在轻度慢性肝功能不全的患者中，AUC大约升高1.7倍，在中度慢性肝功能不全的患者中，大约升高3倍。肾损伤：在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10和50毫升/分钟之间）的患者和健康志愿者中利鲁唑50毫克单次口服给药后，药代动力学参数没有明显的差异。人种：在健康的日本和高加索成年男性中进行了一项临床研究，每天两次给药8天后，评价利鲁唑及其代谢产物N-羟基利鲁唑的药代动力学。在日本和高加索受试者中，没有发现利鲁唑及其代谢产物的药代动力学参数有人种间的差异。

【贮藏】

室温(10-30°C)保存。

【包装】

铝塑泡罩包装，56片/盒，14片/盒

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20130084

【批准文号】

进口药品注册证号：小包装：H20140172；大包装：H20140173 进口分装批准文号：国药准字J20140092

【生产企业】

生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie

厂商地址：56 Route de Choisy Au Bac,F-60205 Compiegne,France 法国

分装企业：赛诺菲（北京）制药有限公司

分装地址：北京市北京经济技术开发区兴盛街7号

临床研究证实，力如太（利鲁唑片）是肌萎缩侧索硬化症（ALS）唯一被批准的疾病修正治疗药物，能延长患者生存期或推迟需要机械通气的时间，但疗效存在人群差异。

该药由赛诺菲生产，作用机制可能与抑制谷氨酸释放、稳定电压依赖性钠通道有关。

核心疗效数据

· 生存获益（总体）：在一项基于人群的研究中，利鲁唑治疗使 12个月生存率提高约10%，中位生存期延长约6个月（18.2个月 vs 12.4个月）。
· 人群差异显著：
· 延髓起病型：生存获益显著（P=0.042）。
· 肢体起病型：未观察到生存获益（P=0.4）。
· 高龄患者（>70岁）：中位生存期延长8个月（15.4个月 vs 7.1个月），12个月死亡率降低27%，且获益持续。
· 长期安全性良好：一项平均暴露28.7个月（最长近7年）的研究显示，利鲁唑耐受性良好，未出现新的剂量相关不良反应。

适应症范围

根据药品标准，本品用于延长肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者的生命，或延长其发展至需要机械通气支持的时间。

安全性需知：肝功能监测是核心

· 最常见不良反应：乏力（18%）、恶心（15%） 最为常见。
· 最需警惕的风险——肝损伤：10%-15% 的患者可出现转氨酶升高超过正常上限3倍。治疗前及治疗最初3个月须每月检测ALT，之后定期复查；若ALT升至正常上限5倍，必须停药。
· 其他需警惕风险：极少数可发生中性粒细胞减少（发热需查血常规）、间质性肺病（干咳、呼吸困难需立即停药）。
· 禁忌人群：肝功能异常或转氨酶升高者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

【特别提醒】
本品为处方药，已纳入国家医保乙类，须由具有运动神经元病治疗经验的专科医师开具。用法为每次50mg，每12小时一次，增加剂量不能提高疗效。

【药品名称】

通用名称：利鲁唑片

商品名称：力如太RILUTEK
英文名称：RiluzoleTables
汉语拼音：LiLu Zuo Pian

【成份】

本品主要成份为利鲁唑化学名称：2-氨基-6-三氟甲氧基苯并噻唑 化学结构式：分子式：C8H5F3N2OS 分子量：234.20

【性状】

本品为白色异形薄膜衣片，一侧刻有“RPR202”字样，除去包衣后显类白色。

【适应症】

利鲁唑适用于延长肌萎缩侧索硬化(ALS)患者的生命或延长其发展至需要机械通气支持的时间。临床试验已经证明利鲁唑可延长ALS患者的存活期。存活的定义为不需插管进行机械通气也未接受气管切开的存活患者。没有证据表明利鲁唑对运动功能、肺功能、肌束震颤、肌力和运动症状具有治疗作用。在晚期ALS患者中利鲁唑未显示出疗效。仅在ALS中研究了利鲁唑的安全性和有效性。因此，利魯唑不得用于任何其他类型的运动神经元病。

【规格】

50mg

【用法用量】

推荐剂量为每次1片，每日两次(50mg每12小时一次）。每日定时口服，如早晚各一片。如漏服一次，按原计划服用下一片。增加每日剂量并不能显著提高预期益处。具有运动神经元病治疗经验的专科医师才可启用利魯唑治疗。

【不良反应】

在利鲁唑用于ALS患者的Ⅲ期临床研究中，最常见报告的不良反应为乏力、恶心和肝功能检测异常。不良反应按照其发生率排序列出如下，使用如下约定：非常常见(≥1/10)，常见(≥1/100至<1/10)，不常见(≥1/1,000至<1/100)，罕见(≥1/10,000至<1/1,000)，非常罕见(<1/10,000),未知(不能从已知数据评估）。血液和淋巴系统异常不常见：贫血未知：严重中性粒细胞减少症(见[注意事项]）免疫系统异常不常见：类过敏反应、血管性水肿神经系统异常常见：头疼、眩晕、感觉异常、嗜睡呼吸、胸部和纵隔疾病不常见：间质性肺病(见[注意事项]）心脏异常常见：心动过速胃肠道异常非常常见：恶心常见：腹泻、腹痛、呕吐不常见：胰腺炎肝胆-异常非常常见：肝功能检测异常。丙氨酸氨基转移酶的增高通常发生于利鲁唑治疗的前3个月内；其通常为一过性.且当治疗继续时，其水平在2至6个月内恢复至低于正常上限2倍。这些増高可伴有黄疸。在临床试验中ALT升高超过正常范围上限5倍的患者中止治疗后ALT水平在2～4个月内恢复至正常范围上限2倍以下。（见[注意事项]) 未知：肝炎一般性异常及纶药部位状况非常常见：乏力常见：疼痛

【禁忌】

-对本品及其任何成份过敏。 -肝脏疾病或基线转氨酶高于正常上限3倍者。 -妊娠及哺乳期。

【注意事项】

肝损害：利鲁唑慎用于有肝功能异常史的患者，或血清转氨酶(ALT/SGPT;AST/SG0T升至正常上限3倍)、胆红棄和/或γ-谷氨酰转移酶(GGT)水平轻度增高的患者。肝功能检测的基线堆高(特别是胆红素升高)须禁止利鲁唑的使用(见[不良反应]）。因为有肝炎的风险，在利鲁唑治疗前和治疗过程中应该进行血清转氨酶，包括ALT的检测。在治疗最初3个月，须每月检测ALT,在第1年每3个月检测1次，以后每年一次。在发生ALT水平增高的患者，须进行更为频繁的ALT水平的检测。如果ALT水平堆加至5倍ULN,利鲁唑须停药。在发生ALT増加至5倍ULN的患者尚无减量或再次给药的经验。不推荐利鲁唑在这种情况患者的再次给药。中性粒细胞减少症：须警告患者向其医生报告所有的发热疾病。发热疾病的报告须提醒医生检查白细胞计数，在中性粒细胞减少情况下停止利鲁唑的使用（见[不良反应]）。间质性肺病已有接受利鲁唑治疗报告间质性肺病的病例，其中一部分病例为严重病例(见[不良反应])。如果出现呼吸症状，例如干咳和/或呼吸困难，应进行胸部X线检查，如果有提示间质性肺炎的发现(例如两侧肺弥散不透明），应立即停用利鲁唑。在大部分报告的病例中，停药和对症治疗后，症状消除。肾损害：在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10-50ml/min)的患者和健康志愿者单次口服50mg利鲁唑给药后，其药代动力学参数无显著差异。本品不推荐用于肾功能损害的患者，因为在此人群尚未进行重复给药的研究。对驾车和使用机器能力的影响须警告患者有头晕或眩晕的可能，并建议其当发生这些症状时不要驾车或操作机器。尚无对驾车和使用机器影响的研究。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

如果在妊娠期或怀疑妊娠，不可使用本品。服用本品期间不可喂乳。如果认为自己已怀孕，或准备怀孕，或须母乳隈养，请咨询医师。

【儿童用药】

在儿童中不推荐使用本品，因为利鲁唑应用于儿童或青少年中的有关神经变性作用的有效性及安全性尚未确立。

【老年用药】

根据药代动力学资料，对老年人用本品没有特殊说明。

【药物相互作用】

尚无临床研究以评估利鲁唑与其他药品的交互作用。使用人肝脏微粒体制剂的体外研究提示CYP1A2为参与利鲁唑初始氧化代谢的主要同工酶。CYP1A2的抑制剂(如咖啡因，双氮芬酸，地西泮，尼麦角林，氣米帕明，丙咪嗪，氟伏沙明，非那西汀，茶碱，阿米替林以及喹诺酮类)可潜在降低利鲁唑的清除率，而CYP1A2的诱导剂(如卷烟烟气，炭烤的食物，利福平以及奥美拉唑)可增加利鲁唑的清除率。

【药物过量】

在孤立病例曾观察到神经和精神症状，急性中毒性脑病伴木僵、昏迷，以及高铁血红蛋白血症。在过量病例，行对症和支持治疗。采用亚甲蓝治疗后可迅速逆转重度高铁血红蛋白血症。

【药理毒理】

肌萎缩侧索硬化症(ALS)的发病机理尚未完全阐明，有学说认为谷氛酸在此疾病中是造成细胞死亡的原因之一。利鲁唑的作用机制尚不清楚，其作用可能与抑制谷氨酸释放、稳定电压依赖性钠通道的失活状态、干扰神经递质与兴奋性氨基酸受体结合后细胞内事件有关。一项动物实验显示，利鲁唑能延长ALS转基因动物模型的存活时间。多种神经兴奋性损伤动物模型研究显示利鲁唑具有神经保护作用。体外研究显示，利鲁唑能保护培养的大鼠运动神经元免受谷氨酸的兴奋性毒性损伤，并抑制缺氧引起的皮层细胞死亡。毒理研究：遗传毒性利鲁唑Ames试验、L5178Y细胞基因突变试验、大鼠细胞遗传学试验、小鼠微核试验结果均为阴性；人淋巴细胞染色体畸变试验结果意义不明确，第二次试验未能重复该结果。利鲁唑主要活性代谢产物N-轻基利鲁唑小鼠淋巴瘤试验和体外L5178Y细胞微核试验结果阳性，L5178Y细胞HPRT基因突变试验、Ames试验、大鼠肝细胞UDS试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性雄性和雌性大鼠经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂量的1.5倍），未见对生育力的影响。大鼠和家兔致畸敏感期分别经口给予利鲁唑27mg/kg和60mg/kg(按mg/m2推算，分别约相当于人日最大给药剂量的2.6和11.5倍)，可见母体毒性。雄性和雌性大鼠自交配前至围产期经口给予利鲁挫15mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂量的1.5倍)，可见着床率降低、胚胎死亡增加，幼仔存活力降低，生长减慢。致癌性小鼠和大鼠分别经口给予利鲁唑20mg/kg和10mg/kg(按mg/m2推算，约相当于人日最大给药剂置)连续2年，未见致癌性。

【药代动力学】

在健康男性志愿者中，通过单一剂量口服25至300mg以及每日两次重复口服25至100mg对利鲁唑的药代动力学进行评估。其血药浓度水平的升高与剂量呈线性关系，其药代动力学特性是非剂量依赖性的。重复剂量给药时(50mg利鲁唑片，每日两次，十天疗程)，利鲁唑原形在血浆中蓄积至单一剂量的2倍，并于5日内达到稳态期。吸收：利鲁唑口服后吸收迅速，并于60至90分钟内达最大血浆浓度(Cmax=173±72(sd)ng/ml)。大约剂量的90％被吸收，绝对生物利用度为60±18％。在高脂饮食的同时服用利鲁唑，其吸收率及吸收程度下降。（Cmax降低44％,曲线下面积降低17％)。分布：利鲁唑在体内分布广泛，可通过血脑屏障。利鲁唑的分布容积大约为245±69升(3.4升/公斤体重)。利鲁唑的蛋白结合率大约为97％，主要与血浆白蛋白及脂蛋白结合。代谢：利鲁唑主要以原形存在于血浆中，并由细胞色素P450广泛代谢继而糖脂化。在体外试验中利用预备的人体肝脏显示细胞色素P4501A2为主要的利鲁唑代谢有关的同功酶。在尿中的代谢产物为3种酚衍生物，1种脲基衍生物及原形利鲁唑。已鉴别和非结合的代谢产物在动物中不显示利鲁唑的药效特性，因此在人体中未做研究。排泄：排泄半衰期范围在9至15小时。利鲁唑主要从尿液中排出。尿中总排泄率为剂量的90％。葡萄糖醛酸衍生物占尿中代谢产物的85％以上。仅有剂量2％的利鲁唑以原形存在于尿中。特殊人群老年人：在老年人(>70岁）中利鲁唑多次口服给药(50毫克利鲁唑每天两次治疗4.5天)的药代动力学参数不受影响。肝损伤：利鲁唑50毫克单次口服给药后，在轻度慢性肝功能不全的患者中，AUC大约升高1.7倍，在中度慢性肝功能不全的患者中，大约升高3倍。肾损伤：在中度或重度慢性肾功能不全(肌酐清除率在10和50毫升/分钟之间）的患者和健康志愿者中利鲁唑50毫克单次口服给药后，药代动力学参数没有明显的差异。人种：在健康的日本和高加索成年男性中进行了一项临床研究，每天两次给药8天后，评价利鲁唑及其代谢产物N-羟基利鲁唑的药代动力学。在日本和高加索受试者中，没有发现利鲁唑及其代谢产物的药代动力学参数有人种间的差异。

【贮藏】

室温(10-30°C)保存。

【包装】

铝塑泡罩包装，56片/盒，14片/盒

【有效期】

36个月

【执行标准】

进口药品注册标准：JX20130084

【批准文号】

进口药品注册证号：小包装：H20140172；大包装：H20140173 进口分装批准文号：国药准字J20140092

【生产企业】

生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie

厂商地址：56 Route de Choisy Au Bac,F-60205 Compiegne,France 法国

分装企业：赛诺菲（北京）制药有限公司

分装地址：北京市北京经济技术开发区兴盛街7号