【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【产品名称】注射用硼替佐米

【商品名/商标】千平

【规格】2.5mg

【主要成份】硼替佐米、硼酸。

【性状】本品为白色或类白色块状物或粉末。

【适应症】用于多发性骨髓瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近—次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。

【用法用量】成人推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的本品治疗。剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%(例如：1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用本品。

【不良反应】以下均来自国外临床试验的安全性信息治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)，治疗669例1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者(M34100-025)；一项评价本品剂量-反应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0mg/m2或1.3mg/m21线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者(M34100-024)。所有228名患者接受本品的剂量为1.3mg/m2*包括死亡在内‡一项以1.3mg/m2推荐剂量的本品治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化§包括MedDRAHLT字典中所有“周围神经病变NEC”的术语。带状疱疹的复发在参加III期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用MP组中有27%的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与MP单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见(分别为3%和11%)。本品合用MP治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的91例患者中，有3例(3%)出现了带状疱疹的复发。套细胞淋巴瘤患者在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3mg/m2的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。上市后经验依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表4中。不良反应根据发生频率分为：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且1/10)；少见(≥1/1000，且1/100)；罕见(≥1/10000，且1/1000)；极罕见(1/10000，包括个别病例)。

【禁忌】对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用注射用硼替佐米。

【注意事项】请在医生指导下使用。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。总之，本品单一疗法得到的患者总体安全性与合用苯丙氨酸氮芥和强的松的联合疗法观察到的相似。周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状（包括>3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的3期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项2期试验中，有73%的因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者报告周围神经病变改善或消失。低血压在单剂量的2期和3期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果己知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，并且／或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单剂量的3期试验中，本品组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。肝脏的不良事件对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用注射用硼替佐米，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。肺部疾病：罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARD）。

【药物相互作用】体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠妇女育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg(0.5mg/m2)和家兔0.05mg/kg(0.6mg/m2)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半(以体表面积为基础计算)。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/m2)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半(以体表面积为基础计算)。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期妇女尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受注射用硼替佐米治疗期间不要哺乳。

【老年患者用药】在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

【贮藏】
避光，不超过30℃保存。

【批准文号】国药准字H20204018

【生产厂家】正大天晴药业集团股份有限公司

【生产地址】江苏省连云港市郁州南路369号

临床研究证实，硼替佐米（千平）作为蛋白酶体抑制剂，在多发性骨髓瘤和套细胞淋巴瘤治疗中疗效确切，能显著提高缓解率并改善特殊人群（如肾功能不全）的预后。

该药由正大天晴生产，通过抑制26S蛋白酶体活性，阻断肿瘤细胞增殖并促进凋亡。

核心疗效数据

· 多发性骨髓瘤（联合方案）：一项Meta分析纳入679例移植候选患者，VTD方案（硼替佐米+沙利度胺+地塞米松）总缓解率（ORR）达93%，≥非常好的部分缓解率（VGPR）为61%。
· 合并肾功能不全患者：Meta分析显示，含硼替佐米方案治疗组骨髓瘤总缓解率71%（非硼替佐米组48.3%），肾功能完全缓解率54.5%（对照组37.4%），骨髓瘤完全缓解获益显著（RR=3.69）。
· 套细胞淋巴瘤：获批用于复发或难治性套细胞淋巴瘤，患者需既往接受过至少一种治疗。

适应症范围（千平）

根据正大天晴产品信息，该药适用于：

· 联合美法仑和泼尼松，用于不适合大剂量化疗和骨髓移植的初治酰胺多发性骨髓瘤患者
· 单药用于复发多发性骨髓瘤、（至少接受多过一种治疗后）
· 联合利妥昔单抗、环磷柔比星和泼尼松，用于套细胞淋巴瘤（初治不适合移植，或复发/难治）

安全性需知：周围神经病变是核心关注点

· 最常见不良反应：周围神经病变（灼烧感、感觉异常、神经性疼痛、乏力）、血小板减少、中性粒细胞减少、胃肠道反应（恶心、腹泻、便秘）。
· 需警惕的严重风险：心力衰竭加重、低血压、急性弥漫性浸润性肺疾病、后部可逆性脑病综合征（PRES）、肿瘤溶解综合征、肝功能异常。
· 关键用药提示：需每周监测血常规；出现新发或加重的周围神经病变需调整剂量；禁止鞘内注射；有生育潜力者治疗期间及末次给药后至少2个月内需有效避孕。

【特别提醒】
本品为处方药，已纳入国家医保乙类。必须在有抗肿瘤治疗经验的医生指导下使用，不可自行用药。

【警示】处方药须凭处方在药师指导下购买和使用！

【产品名称】注射用硼替佐米

【商品名/商标】千平

【规格】2.5mg

【主要成份】硼替佐米、硼酸。

【性状】本品为白色或类白色块状物或粉末。

【适应症】用于多发性骨髓瘤患者的治疗，患者在使用本品前至少接受过两种治疗，并在最近—次治疗中病情还在进展。本品的有效性基于它的有效率。尚无临床对照试验证明其临床利益，如对存活率的改善。

【用法用量】成人推荐剂量本品的推荐剂量为单次注射1.3mg/㎡，每周注射2次，连续注射2周(即在第1、4、日和11天注射)后停药10天(即从第12至第2l天)。3周为1个疗程，两次给药至少间隔72小时。在临床研究中，被确认完全有效的患者再接受另外2个周期的注射用硼替佐米治疗。建议有效的患者接受8个周期的本品治疗。剂量调整以及重新开始治疗当发生3级非血液学的或任何4级血液学的毒性(不包括下面讨论的神经病)时，应暂停本品治疗。一旦毒性症状得到缓解，可以重新开始本品的治疗，剂量减少25%(例如：1.3mg/㎡降低到1.0mg/㎡；1.0mg/㎡降低到0.7mg/㎡)。如果患者发生与本品治疗有关的神经痛或周围感觉神经病，应按下表推荐的调整剂量进行治疗。如果患者本身患有严重的神经病，只有权衡利弊后方可使用本品。

【不良反应】以下均来自国外临床试验的安全性信息治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的临床试验总结在三项临床研究中评价了本品在推荐剂量1.3mg/m2下的疗效和安全性，包括一项随机的地塞米松对照III期试验(M34101-039)，治疗669例1-3线治疗后复发或难治性多发性骨髓瘤患者；一项单臂、开放性、多中心的II期试验，治疗202例曾接受过2线治疗且近期发现病情恶化的患者(M34100-025)；一项评价本品剂量-反应的II期临床试验，治疗病情恶化或复发或接受过本品1.0mg/m2或1.3mg/m21线治疗的复发性多发性骨髓瘤患者(M34100-024)。所有228名患者接受本品的剂量为1.3mg/m2*包括死亡在内‡一项以1.3mg/m2推荐剂量的本品治疗多发性骨髓瘤的研究，患者曾接受过至少4种疗法或在方案M34101-039中接受高剂量地塞米松后病情恶化§包括MedDRAHLT字典中所有“周围神经病变NEC”的术语。带状疱疹的复发在参加III期研究的未曾接受过治疗的多发性骨髓瘤患者中，本品合用MP组中有27%的患者接受了抗病毒的预防性治疗。在此项研究中，与MP单独治疗组相比，带状疱疹的复发在本品合用MP组的患者中更常见(分别为3%和11%)。本品合用MP治疗组中接受了抗病毒预防性治疗的91例患者中，有3例(3%)出现了带状疱疹的复发。套细胞淋巴瘤患者在一项II期临床研究中评价了155例套细胞淋巴瘤患者接受本品的推荐剂量1.3mg/m2的安全性。本品在套细胞淋巴瘤患者中的总体安全性与在多发性骨髓瘤患者中观察到的相似。在上述两类患者群中明显的区别为：虽然套细胞淋巴瘤患者出现外周神经病变、皮疹和瘙痒的报告率高于多发性骨髓瘤患者，但多发性骨髓瘤患者出现血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、恶心、呕吐和发热报告率高于套细胞淋巴瘤患者。上市后经验依据全球上市后本品的用药经验，自发报告的不良反应列于表4中。不良反应根据发生频率分为：很常见(≥1/10)；常见(≥1/100，且1/10)；少见(≥1/1000，且1/100)；罕见(≥1/10000，且1/1000)；极罕见(1/10000，包括个别病例)。

【禁忌】对硼替佐米、硼或者甘露醇过敏的患者禁用注射用硼替佐米。

【注意事项】请在医生指导下使用。本品为抗肿瘤药物，配制时应小心，戴手套操作以防皮肤接触。总之，本品单一疗法得到的患者总体安全性与合用苯丙氨酸氮芥和强的松的联合疗法观察到的相似。周围神经病变使用本品治疗可能会导致周围神经病变，主要是感觉神经，虽然也有极少感觉运动神经病变的报道。以前就存在周围神经病变症状（脚或手有麻木、疼痛或灼烧感）或周围神经病变体征的患者在使用本品治疗期间神经病变的症状（包括>3级）可能加重。建议监测此类患者神经病变的症状，如灼烧感、感觉过敏、感觉减退、感觉异常、不适感或神经痛。如果患者出现新的周围神经病变或其症状加重，本品的剂量和治疗方案则需要进行调整。在一项单剂量的3期试验中随着剂量的调整，有51%的2级及2级以上的周围神经病变患者报告周围神经病变有改善或消失。在一项2期试验中，有73%的因2级神经病变而退出的或有3级及3级以上周围神经病变的患者报告周围神经病变改善或消失。低血压在单剂量的2期和3期试验中，低血压（直立性或体位性及未特殊说明的低血压）的发生率为11%至12%。此现象在整个治疗过程中均能观察到。如果己知患者有晕厥的病史、患者服用能导致低血压的药物或者患者脱水，建议患者慎用本品。可以通过调整抗高血压药物、补液或使用盐皮质类激素和/或拟交感神经药物治疗直立性或体位性低血压。心脏疾病有发生急性充血性心衰或恶化，并且／或者发生左心室射血分数降低的报告，其中包括无左心室射血分数降低风险或危险系数极低患者的报告。应对存在此危险的患者或有心脏疾病的患者进行密切监测。一项单剂量的3期试验中，本品组突发心脏疾病的发生率为15%，地塞米松组为13%。两组心力衰竭（急性肺水肿、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水肿）的发生率相似，分别为5%和4%。有发生QT间期延长的个别案例，但并未建立因果关系。肝脏的不良事件对于那些同时服用多种其它药物的患者和有严重基础疾病的患者有罕见的急性肝衰竭的报告。其它的肝脏不良事件包括肝酶升高、高胆红素血症和肝炎。停止使用注射用硼替佐米，上述改变可能是可逆的。对这些患者再次给药的信息有限。肺部疾病：罕见患者发生病因不明的急性弥漫性浸润性肺部疾病的报告，例如肺炎，间质性肺炎，肺浸润性和急性呼吸窘迫综合症(ARD）。

【药物相互作用】体外和动物离体研究显示，硼替佐米是细胞色素P450（CYP）酶系1A2、2C9、2C19、2D6和3A4的弱抑制剂。由于CYP2D6对硼替佐米代谢的作用有限（7%），故可以预期慢代谢表型CYP2D6不会影响硼替佐米的整体分布。在一项药物相互作用的研究中，评价了酮康唑（CYP3A4强效抑制剂）对硼替佐米的作用，12例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了35%。因此，当硼替佐米与CYP3A4抑制剂（如：酮康唑、利托那韦）合用时应对患者进行密切的监测。在一项药物相互作用的研究中，评价了奥美拉唑（CYP2C19强效抑制剂）对硼替佐米的作用，17例患者的数据结果显示其对硼替佐米的药代动力学无明显影响。在一项药物相互作用的研究中，评价了美法仑和泼尼松联合疗法对硼替佐米的作用，21例患者的数据结果显示硼替佐米AUC平均值增加了17%。此结果被认为无临床相关性。在临床试验中，有糖尿病患者口服降糖药后出现低血糖症和高血糖症的报道。在使用本品治疗时，应密切监测口服抗糖尿病药患者的血糖水平，并注意调节抗糖尿病药的剂量。告知患者应谨慎合用可能会引起周围神经病变的药物（如胺碘酮、抗病毒药、异烟肼、呋喃妥因或他汀类）及引起血压降低的药物。

【孕妇及哺乳期妇女用药】妊娠妇女育龄妇女在使用本品治疗期间应避免受孕。临床前毒理学研究显示，在器官发育期给大鼠0.075mg/kg(0.5mg/m2)和家兔0.05mg/kg(0.6mg/m2)注射最高试验剂量的硼替佐米未产生畸形。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半(以体表面积为基础计算)。在器官发育期给怀孕的家兔注射0.05mg/kg(0.6mg/m2)，表现出明显的流产以及胎仔成活率下降。成活的胎仔体重明显降低。上述剂量大约是临床剂量1.3mg/m2的一半(以体表面积为基础计算)。尚未进行硼替佐米是否透过胎盘屏障的研究。对妊娠妇女尚未进行足够的正规研究。如果在孕期使用本品或在治疗期间受孕，孕妇应被告知本品对胎儿可能存在的危害。在使用本品治疗期间，建议患者使用有效的避孕措施，并且避免哺乳。哺乳期妇女尚不知硼替佐米是否通过人体乳汁分泌。鉴于许多药物经人体乳汁分泌，以及用含有本品的乳汁喂养婴儿可能引起潜在严重不良反应，应建议哺乳期妇女在接受注射用硼替佐米治疗期间不要哺乳。

【老年患者用药】在复发的多发性骨髓瘤研究的669例患者中，245（37%）例患者的年龄≥65岁：本品组125（38%）例，地塞米松组120（36%）例。本品组≥65岁患者的至疾病进展中位时间和中位缓解持续时间长于地塞米松组（至疾病进展中位时间：5.5与4.3个月，中位缓解持续时间8.0与4.9个月）。本品组年龄≥65岁可评价的患者中，40%（n=46）的患者出现了缓解（CR+PR），而地塞米松组仅为18%（n=21）。本品组≤50岁、51-64岁和≥65岁的患者中3和4级不良事件的发生率分别为64%、78%和75%。在接受本品治疗的患者中，≥65岁与年轻患者在安全性和疗效上没有总体差异；但不排除一些老年患者对本品的敏感性更高。

【贮藏】
避光，不超过30℃保存。

【批准文号】国药准字H20204018

【生产厂家】正大天晴药业集团股份有限公司

【生产地址】江苏省连云港市郁州南路369号