【药品名称】

商品名称：力比泰

通用名称：注射用培美曲塞二钠

英文名称：Pemetrexeddi sodium for Injection
汉语拼音：ZhuSheYong PeiMeiQuSaiErNa

【规格】

0.1g/瓶

【成分】

本品主要成份为培美曲塞二钠。

【性状】

本品为白色至淡黄色或绿黄色冷冻干燥固体 。

【适应症】

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤 。

【药理研究】

药理作用： 培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂， 通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长 。体外研究显示，培美曲塞能够抑制 胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于细胞内成为 胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 – 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生长。间皮瘤细胞系 MSTO?211H 的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

培美曲塞全身给药后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 8 – 9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.2 -7.5 天。

毒理研究

遗传毒性： 小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（ Ames 测定， CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。

生殖毒性： 培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大剂量（相当于人类推荐用量的 1/1666 ）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、 精液过少和睾丸萎缩。

致癌作用： 未进行培美曲塞致癌作用的研究。

【药代动力学】

培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max)

会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。

特殊人群

培美曲塞 特殊人群中的药代动力学研究为在总计 400 例患者的单组研究。

老年人 — 对于年龄为 26—80 岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。

儿童 — 临床研究中未纳入儿童患者。

性别 — 男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。

种族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。　　肝脏功能不全 — 谷草转氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙转氨酶（ ALT 、 SGPT ）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。 ( 参见 [ 注意事项 ] 项下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。

肾功能不全 — 总计 127 例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。 如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（ AUC ）与 100 mL/min 的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为 45 、 50 和 80 mL/min 时，全身总暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。

【用法用量】

100mg本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照\”静脉滴注准备\”的说明进行 ,给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂 ;服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行 叶酸给药剂量：350-1000μg 常用剂量400μg：维生素B12剂量1000μg。

【注意事项】

警告

肾功能减低的患者

本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 无需剂量调整。对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不应给予本品治疗。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。

临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受叶酸和维生素 B 12 补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制

本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、 血小板减少、贫血（或各类血细胞减少）（参见 [ 不良反应 ] ）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整 。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。

叶酸及维生素 B 12 的补充治疗

接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。 ( 参加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。临床研究显示， 给予叶酸和维生素 B 12 补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括 3/4 度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和 3/4 度粒细胞减少性感染。

注意事项

一般注意事项

本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

实验室检查

所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测 血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第 8 天和第 15 天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞 3 1500/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 时，才能开始本品治疗。

肝功能不全的患者

胆红素 > 1.5 倍正常上限的患者不纳入本品临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶 >3.0 倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之间，纳入本品临床研究。

肾功能不全患者

本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降， AUC 增加。 有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定 。

药物与实验室检查的相互作用

尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

【禁忌】

本品禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者。

【贮藏】

本品应室温保存 ,按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。

【包装】

玻璃瓶装，1瓶1盒

【有效期】

两年

【批准文号】

注册证号H20150445

【生产企业】

公司名称：Eli Lilly Nederland B.V. 荷兰

生产厂商：Vianex S.A.―Plant C

厂商地址：16th km Marathonos Avenue, Pallini Attiki, 15351 Greece 希腊

力比泰（通用名：培美曲塞二钠）是一种专门用于治疗特定类型癌症的化疗药物，绝非普通药物。它的使用必须严格遵循肿瘤专科医生的医嘱，在专业医疗机构的监护下进行。

一、核心疗效：针对特定的癌症类型
力比泰的疗效非常显著，但具有高度的“选择性”，主要对以下几种恶性肿瘤有效：

非小细胞肺癌 – 这是其最主要的应用领域

非鳞状非小细胞肺癌：力比泰对肺腺癌、大细胞癌等非鳞癌类型效果尤为突出。对于携带特定基因突变（如EGFR, ALK）的患者，它也在靶向治疗耐药后的化疗方案中占据重要地位。

一线治疗：与铂类药物（如顺铂、卡铂）联合，是晚期非鳞状非小细胞肺癌的标准一线化疗方案之一。

维持治疗：在一线化疗控制住病情后，单独使用力比泰进行“维持治疗”，被证实可以显著延长患者的生存期，这是它一个非常重要的优势。

疗效对比：相较于其他传统化疗方案，力比泰在非鳞癌中显示出疗效相当或更优，且副作用相对更小的特点。

恶性胸膜间皮瘤

与顺铂联合，是治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤的标准一线方案，能有效延长患者生存时间。

二、力比泰疗效的主要特点
作用机制独特：力比泰是一种多靶点抗叶酸制剂，它能同时抑制多个在叶酸代谢途径中对癌细胞增殖至关重要的酶，从而更有效地抑制肿瘤细胞生长。

疗效确切，证据充分：其疗效得到了大量大型国际临床研究（III期随机对照试验）的支持，相关结果发表在顶尖的医学期刊上。对于适应症内的癌症，它能明确地延长患者的无进展生存期和总生存期，提高疾病控制率。

副作用相对 manageable（可控）：

与许多传统化疗药相比，力比泰的血液学毒性（如白细胞、血小板下降）和消化道反应（如严重呕吐）相对较轻。

但它有其需要特别关注的副作用，其中最典型的是皮疹和疲劳。

为了预防副作用，所有患者在用药前都必须口服“地塞米松”（预防皮疹），并补充“叶酸”和“维生素B12”（预防骨髓抑制等血液毒性和其他副作用）。 这一预处理方案是其标准流程的一部分。

三、重要注意事项与局限性
对鳞状细胞癌疗效不佳：力比泰不适用于肺鳞癌。因为鳞状癌细胞中缺乏力比毒起作用所必需的某种蛋白，所以治疗效果很差。医生在用药前会通过病理检测明确癌症类型。

必须联合用药和预处理：如前所述，它在肺癌治疗中通常与铂类联合，且必须进行规范的预处理（地塞米松、叶酸、维生素B12）。

肾功能要求：力比泰主要通过肾脏排泄，因此对于肾功能不全的患者需要谨慎使用或调整剂量。

个体差异：癌症治疗非常个体化，不同患者对同一种药物的反应可能存在差异。疗效会受到患者体力状况、癌症分期、基因突变状态、既往治疗历史等多种因素影响。

总结
力比泰（培美曲塞）是一款针对“非鳞状非小细胞肺癌”和“恶性胸膜间皮瘤”的高效、核心的化疗药物。 它在这些领域是国际公认的标准治疗选择之一，尤其在非鳞癌的维持治疗中表现出色，能有效延长患者的生存时间。同时，其副作用谱相对于一些老牌化疗药物更具优势，患者耐受性更好。

【药品名称】

商品名称：力比泰

通用名称：注射用培美曲塞二钠

英文名称：Pemetrexeddi sodium for Injection
汉语拼音：ZhuSheYong PeiMeiQuSaiErNa

【规格】

0.1g/瓶

【成分】

本品主要成份为培美曲塞二钠。

【性状】

本品为白色至淡黄色或绿黄色冷冻干燥固体 。

【适应症】

本品联合顺铂用于治疗无法手术的恶性胸膜间皮瘤 。

【药理研究】

药理作用： 培美曲塞是一种结构上含有核心为吡咯嘧啶基团的抗叶酸制剂， 通过破坏细胞内叶酸依赖性的正常代谢过程，抑制细胞复制，从而抑制肿瘤的生长 。体外研究显示，培美曲塞能够抑制 胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的活性，这些酶都是合成叶酸所必需的酶，参与胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的生物再合成过程。培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成酶的作用下转化为多谷氨酸的形式 。多谷氨酸存留于细胞内成为 胸苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在肿瘤细胞内呈现时间 – 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药物在肿瘤细胞内的作用时间。

临床前研究显示培美曲塞体外可抑制间皮瘤细胞系 (MSTO?211H, NCI?H2052) 的生长。间皮瘤细胞系 MSTO?211H 的研究显示出培美曲塞与顺铂联合有协同作用。

人群药效学分析采用的指标是绝对中性粒细胞计数，此时人群接受的为单药培美曲塞，未接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗。通过观察粒细胞最低值来判断血液学毒性发生的严重程度，结果发现其与本品全身给药剂量呈负相关关系。研究中也发现如果患者基线检查时胱硫醚或高半胱氨酸浓度高，那么其绝对粒细胞计数下降的会更为严重。叶酸和维生素 B 12 可以降低胱硫醚或高半胱氨酸这两种底物的浓度。经过培美曲塞多周期治疗，未见对中性粒细胞的累积毒性。

培美曲塞全身给药后（ AUC 38.3- 316.8 m g?hr/mL ），中性粒细胞下降至最低点的时间约为 8 – 9.6 天，经过最低点后，中性粒细胞计数恢复至基线水平的时间为 4.2 -7.5 天。

毒理研究

遗传毒性： 小鼠骨髓体内微核测定显示培美曲塞是断裂剂，但体外的多个实验研究（ Ames 测定， CHO 细胞测定）均未显示致突变作用。

生殖毒性： 培美曲塞按照 0.1 mg/kg/ 日或更大剂量（相当于人类推荐用量的 1/1666 ）给予雄性小鼠，可导致生育能力下降、 精液过少和睾丸萎缩。

致癌作用： 未进行培美曲塞致癌作用的研究。

【药代动力学】

培美曲塞药代动力学评价在 426 例多种肿瘤类型的患者中进行，采用单药治疗，剂量为0.2-838 mg/m 2 ，10 分钟静脉内给药。培美曲塞主要以原药形式从尿路排泄，在给药后的24 小时内，70%-90% 的培美曲塞还原成原药的形式从尿中排出。培美曲塞总体清除率为 91.8 mL/min( 肌酐清除率是90 mL/min) ，对于肾功能正常的患者，体内半衰期为 3.5 小时。随着肾功能降低，清除率会降低，但体内剂量会增加。随着培美曲塞剂量的增加，曲线下面积AUC 和最高血浆浓度(C max)

会成比例增加。多周期治疗并未改变培美曲塞的药代动力学参数。培美曲塞呈现一稳态分布容积为 16.1 升。体外研究显示，培美曲塞的血浆蛋白结合率约为81% ，且不受肾功能影响。

特殊人群

培美曲塞 特殊人群中的药代动力学研究为在总计 400 例患者的单组研究。

老年人 — 对于年龄为 26—80 岁的人群，培美曲塞药代动力学无明显变化。

儿童 — 临床研究中未纳入儿童患者。

性别 — 男性患者与女性患者相比，培美曲塞药代动力学无差别。

种族 — 高加索裔和非洲裔患者，培美曲塞的药代动力学相似。曾有试验对日本患者的药代动力学进行研究，虽然没有日本患者和西方患者之间药代动力学参数规范的统计学对照报告，但仍可说明两者的绝对剂量参数值是基本相似的，而且没有显著的临床差异。　　肝脏功能不全 — 谷草转氨酶（ AST 、 SGOT ）、谷丙转氨酶（ ALT 、 SGPT ）和总胆红素升高，不影响培美曲塞的药代动力学。但是，未进行肝损害患者的药代动力学研究。 ( 参见 [ 注意事项 ] 项下 “肝功能不全的患者”部分 ) 。

肾功能不全 — 总计 127 例肾功能不全患者进行了培美曲塞药代动力学研究。 如果同时合并有顺铂治疗，随着肾功能降低，培美曲塞的血浆清除率降低，而全身暴露剂量增加。将培美曲塞全身总暴露量（ AUC ）与 100 mL/min 的肌酐清除率比较，当肌酐清除率分别为 45 、 50 和 80 mL/min 时，全身总暴露量（ AUC ）增加 65% 、 54% 和 13% 。

【用法用量】

100mg本品应该在有抗肿瘤化疗应用经验的合格医师的指导下使用。本品只能用于静脉滴注，其溶液的配制必须按照\”静脉滴注准备\”的说明进行 ,给药方法：地塞米松4mg口服每日2次，本品给药前1天、给药当天和给药后1天连服3天。维生素补充一为了减少毒性反应，本品治疗必须同时服用低剂量叶酸或其他含有叶酸的复合维生素制剂 ;服用时间：第一次给予本品治疗开始前7天至少服用5次日剂量的叶酸，一直服用整个治疗周期，在最后1次本品给药后21天可停服。患者还需在第一次本品给药前7天内肌肉注射维生素B12一次，以后每3个周期肌注一次，以后的维生素B12给药可与本品用药在同一天进行 叶酸给药剂量：350-1000μg 常用剂量400μg：维生素B12剂量1000μg。

【注意事项】

警告

肾功能减低的患者

本品主要通过尿路以原药形式排除体外。如果患者肌酐清除率 3 45 mL/min ，本品 ò 无需剂量调整。对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，无足够患者的研究资料来给予推荐剂量。因此，对于肌酐清除率 <45 mL/min 的患者，不应给予本品治疗。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。

临床研究中，曾有一位严重肾功能不全（肌酐清除率 19 ml/min ） 的患者，未接受叶酸和维生素 B 12 补充治疗，接受单药本品治疗后，死于药物相关毒性。

骨髓抑制

本品可以引起骨髓抑制，包括中性粒细胞、 血小板减少、贫血（或各类血细胞减少）（参见 [ 不良反应 ] ）。骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。应根据既往治疗周期中出现的最低中性粒细胞、血小板值和最严重非血液学毒性来进行剂量调整 。 ( 参见 [ 用法用量 ] 中的“推荐剂量调整方法” ) 。

叶酸及维生素 B 12 的补充治疗

接受本品治疗同时应接受叶酸和维生素 B 12 的补充治疗，可以预防或减少治疗相关的血液学或胃肠道不良反应。 ( 参加 [ 用法用量 ] 部分 ) 。临床研究显示， 给予叶酸和维生素 B 12 补充治疗的患者，接受本品治疗时总的不良反应发生率降低，包括 3/4 度的血液学毒性以及非血液学毒性，例如中性粒细胞减少、粒细胞减少性发热和 3/4 度粒细胞减少性感染。

注意事项

一般注意事项

本品应在有抗肿瘤药物应用经验的合格医师指导下使用。应在有足够诊断与治疗技术的医疗机构进行本品治疗，这也可以保证并发症的及时处理。临床研究中看到的治疗相关不良反应均是可以恢复的。给药前未给予类皮质激素预处理的患者易出现皮疹。地塞米松（或相似药物）预处理可以降低皮肤反应的发生率及严重程度。

本品是否导致体液储留例如胸水或腹水还不清楚。对于临床有明显症状的体液储留患者，可以考虑本品用药前进行体腔积液引流。

实验室检查

所有准备接受本品治疗的患者，用药前需完成包括血小板计数在内的血细胞检查和血生化检查，给药后需监测 血细胞最低点及恢复情况，临床研究时每周期的开始、第 8 天和第 15 天需检查上述项目。患者需在中性粒细胞 3 1500/mm 3 ，血小板 3 100,000 cells/mm 3 、肌酐清除率 3 45 ml/min. 时，才能开始本品治疗。

肝功能不全的患者

胆红素 > 1.5 倍正常上限的患者不纳入本品临床研究；无肝转移的患者，如果转氨酶 >3.0 倍正常上限，不纳入本品临床研究；有肝转移的患者，如果转氨酶在 3.0 和 5.0 倍正常上限之间，纳入本品临床研究。

肾功能不全患者

本品主要通过肾脏排泄。与肾功能正常患者相比，肾功能不全患者的总体清除率下降， AUC 增加。 有中度肾功能不全患者，顺铂与本品联合用药的安全性尚未确定 。

药物与实验室检查的相互作用

尚未确定。尚没有研究证明服用本品是否对患者驾驶和操作机器造成影响，然而研究证明本品可能导致疲劳，如果有这种情况发生，患者应被告知小心驾驶和操作机器。

【禁忌】

本品禁用于对培美曲塞或药品其他成分有严重过敏史的患者。

【贮藏】

本品应室温保存 ,按照上述方法配制的本品溶液，不含抗菌防腐剂，从微生物的角度应该立即使用，不用部分丢弃。如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏（2-8℃）或室温保存（15-30℃），无需避光，其物理、化学特性在24小时内保持稳定。

【包装】

玻璃瓶装，1瓶1盒

【有效期】

两年

【批准文号】

注册证号H20150445

【生产企业】

公司名称：Eli Lilly Nederland B.V. 荷兰

生产厂商：Vianex S.A.―Plant C

厂商地址：16th km Marathonos Avenue, Pallini Attiki, 15351 Greece 希腊