【医保类型】医保乙类
【药品名称】

商品名：达希纳/Tasigna

通用名：尼洛替尼胶囊

英文名：NilotinibCapsules
汉语拼音：NiluoTiniJiaonang

【成份】

本品主要成份为尼洛替尼。

【性状】

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

【适应症】

用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【规格】

200mg

【用法用量】

推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。特殊剂量推荐：儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

【药物过量】

尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

【服药与进食】

空腹服用(饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服。).

【不良反应】

主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒。其他不良反应参见产品说明书。

【药物相互作用】

可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30％。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【FDA妊娠分级】

有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

【药理作用】

在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的PhXxXCML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【药代动力学】

吸收：绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30％。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112％和82％。进餐后30分钟或2小时后服用，本品的生物利用度分别增加29％和15％。本品的吸收是可饱和的。分布：大约98％的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。代谢：本品经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分（87.5％），其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的本品后，超过90％的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5％，以代谢产物形式排泄的占21.4％。在尿中排泄的占4.5％（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。

【注意事项】

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。猝死：在一项正在进行的临床研究中接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6％）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

【儿童用药】

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

【老年用药】

对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇及哺乳期妇女禁用。

【禁忌】

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

【贮藏】

30°C以下保存。

【有效期】

24个月。

【包装】

120粒

【批准文号】

注册证号H20140334

【生产企业】

生产厂商：Novartis Pharma Stein AG

厂商地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland 瑞士

临床研究证实，达希纳（尼洛替尼胶囊）作为第二代BCR-ABL抑制剂，主要用于对伊马替尼耐药或不耐受的费城染色体阳性慢性髓性白血病（Ph+ CML）患者，同时也在胃肠间质瘤（GIST）中进行了探索。

核心适应症：耐药/不耐受的CML

尼洛替尼的获批适应症明确聚焦于伊马替尼治疗失败或无法耐受的Ph+ CML慢性期或加速期成人患者。其“耐药”和“不耐受”有严格定义：例如伊马替尼治疗3个月未达完全血液学缓解、6个月未达细胞遗传学缓解，或出现BCR-ABL激酶突变。

用法与关键监测

标准剂量为400mg，每日2次，间隔约12小时，必须空腹服用（服药前至少2小时、服药后至少1小时内不得进食）。不能吞咽胶囊者，可将内容物与一茶匙苹果酱混合后立即服用。

由于存在QT间期延长风险，治疗前需纠正低钾、低镁血症，并在用药7天后及有临床指征时复查心电图；若QTc>480毫秒，必须停药并纠正电解质。

安全性需知

最常见不良反应（发生率≥10%）包括：皮疹、瘙痒、头痛、恶心、疲劳、脱发、肌肉疼痛、上腹部疼痛。血液学毒性常见血小板减少（18%）、中性粒细胞减少（15%）、贫血（8%）。

需警惕的严重风险包括：QT间期延长、胰腺炎、肝功能异常（ALT升高24%）、高血糖（4%）和高胆固醇血症（3%）。禁忌人群包括低钾血症、低镁血症、长QT综合征患者及对本品过敏者。

关于GIST的探索

尼洛替尼因可抑制KIT和PDGFR，曾被研究用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后的GIST三线治疗，部分II期和III期试验显示了一定临床获益，但尚未成为标准适应症。

【特别提醒】
本品为处方药，必须在有CML治疗经验的医师指导下使用。严禁自行调整剂量或停药，治疗期间需定期监测血常规、肝功能、血糖血脂及心电图。

【医保类型】医保乙类
【药品名称】

商品名：达希纳/Tasigna

通用名：尼洛替尼胶囊

英文名：NilotinibCapsules
汉语拼音：NiluoTiniJiaonang

【成份】

本品主要成份为尼洛替尼。

【性状】

本品为胶囊，内容物为白色至黄色粉末。

【适应症】

用于对既往治疗（包括伊马替尼）耐药或不耐受的费城染色体阳性的慢性髓性白血病（Ph+CML）慢性期或加速期成人患者。

【规格】

200mg

【用法用量】

推荐剂量为每日2次，每次400mg，间隔约12小时，饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后服用。只要患者持续受益，本品治疗应持续进行。胶囊应用水完整吞服，不应咀嚼或吮吸，不应打开胶囊。手接触胶囊后应立即清洗。小心不要吸入胶囊中的任何粉末（比如胶囊损坏），也不要让药粉接触皮肤或粘膜。如果发生皮肤接触，用肥皂和水清洗局部。如果眼睛接触了药粉，用水冲洗。如果胶囊中的药粉撒出，应该用手套和可弃去的湿毛巾擦去，置于密封的容器中正确丢弃。剂量调整：如果心电图显示QTc>480毫秒，则应停止服用本品，及时检测血清钾和镁，如果血清钾和镁低于正常值低限，则应补液使之达到正常范围，并必须检查合并用药的情况；如果QTcF恢复到<450毫秒，并与基线值相差不超过20毫秒，则可在2周内恢复本品先前的剂量；如果2周后，QTcF在450-480毫秒之间，则应降低本品剂量至每日1次400mg；如果降低剂量至每日400mg后，QTcF仍>480毫秒，则应停止使用本品。任何1次的剂量调整，均应在7天后复查心电图。如果出现血液学毒性（加速期：ANC<0.5×109/升或血小板<10×109/升；慢性期：ANC<1.0×109/升或血小板<50×109/升），应暂停本品的使用，如果2周内加速期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>20×109/升以上，或者慢性期患者血象恢复至ANC>1.0×109/升或血小板>50×109/升，则可以重新按照初始剂量服用。如果血象仍然低，可考虑减低本品剂量，每日服用1次，每次400mg。如果出现有显著临床意义的中度或严重的非血液学毒性，应该中止服药；一旦毒性缓解，可以恢复每日1次，每次400mg的剂量。如果临床上适合，可考虑将剂量重新增加至每日2次，每次400mg。血清脂肪酶升高：如果出现3-4级血清脂肪酶升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测血清脂肪酶。胆红素和肝转氨酶升高：如果出现3-4级胆红素升高，剂量应降低至每日1次，每次400mg或中止服药。应每月监测胆红素和转氨酶。特殊剂量推荐：儿童和青少年：尚无在儿童或青少年中进行的临床研究。所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。老年患者：对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。肾功能不全的患者：尚无在肾功能不全的患者中进行的临床研究。本品及其代谢产物只有少部分经肾排泄，所以预计肾功能不全的患者并不会出现总体清除率的降低。对肾功能不全的患者，不需要进行剂量调整。肝功能不全的患者：没有在肝功能不全的患者中对本品进行过研究。所以对转氨酶超过正常值2.5倍或胆红素升高超过正常值1.5倍的肝功能不全患者，不推荐本品治疗。

【药物过量】

尚无药物过量的病例报告。当过量发生时，应密切观察患者并给予适当的支持治疗。

【服药与进食】

空腹服用(饭前至少1小时之前或饭后至少2小时之后用水完整吞服。).

【不良反应】

主要毒性是骨髓抑制，皮疹、瘙痒、恶心、头痛、疲劳、便秘和腹泻。观察到骨痛、关节炎、肌肉痉挛、外周水肿、胸膜和心包积液、水潴留和心衰、胃肠道出血、中枢神经系统出血和QTc间期>500毫秒。其他不良反应参见产品说明书。

【药物相互作用】

可能增加本品血清浓度的药物：本品是经肝脏中的CYP3A4代谢的，所以也是多重药物外排泵P-糖蛋白（Pgp）的底物。在健康受试者中，当与CYP3A4强抑制剂酮康唑合用时，本品的生物利用度增加了3倍。所以应该避免与酮康唑或其它CYP3A4强抑制剂（如伊曲康唑、伏立康唑、克拉霉素、利托那韦和其它蛋白酶抑制剂）同时使用。可以考虑没有或仅有弱的CYP3A4抑制作用的替代的合并用药。可能减少本品血清浓度的药物：同时服用CYP3A4诱导剂（如利福平、卡马西平、苯巴比妥、苯妥英和贯叶连翘）可能减少本品的暴露。在需要使用CYP3A4诱导剂的患者中，应该考虑替代的具有较小酶诱导作用的药物。可能被本品改变血清浓度的药物：在体外，本品是CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9和CYP2D6的竞争性抑制剂。在健康受试者中，服用单剂本品和咪达唑仑，咪达唑仑的暴露增加了30％。当同时服用本品和这些酶的治疗指数窄的底物时，应该谨慎。在进行香豆素（CYP2C9和CYP3A4的底物）治疗的患者中，应该增加对INR的监测。抗心律失常药和其它可能延长QT间期的药物：本品应该慎用于患有或可能发生QT间期延长的患者，包括服用抗心律失常药物，如服用胺碘酮、丙吡胺、普鲁卡因胺、奎尼丁、索他洛尔，或服用其它可能导致QT间期延长的药物，如氯喹、卤泛群、克拉霉素、氟哌啶醇和美沙酮。

【FDA妊娠分级】

有危害性，但尽管如此，孕妇用药后绝对有益（例如用该药物来挽救孕妇的生命，或治疗用其他较安全的药物无效的严重疾病）。

【药理作用】

在CML的鼠科动物模型中，尼洛替尼选择性地与Bcr-Abl激酶的ATP结合位点高度结合，在细胞系中和原发的PhXxXCML白血病细胞中，抑制细胞增殖并延长生存期。本品能有效对抗伊马替尼耐药突变形式的Bcr-Abl。在治疗剂量，本品也能抑制PDGFR和c-Kit激酶。

【药代动力学】

吸收：绝对生物利用度未知。如果生物利用度的计算基于口服14C标记的本品后，在粪便中的检测到的放射活性的话，则结果为大约30％。达峰时间（Tmax）为3小时。与食物同服时相比空腹条件服用时，血药峰浓度（Cmax）和药-时曲线下面积（AUC）分别高出112％和82％。进餐后30分钟或2小时后服用，本品的生物利用度分别增加29％和15％。本品的吸收是可饱和的。分布：大约98％的本品与血浆蛋白结合（白蛋白和α1-酸糖蛋白）。本品的全血-血浆比是0.68。估计分布容积为174升。尚未对是否透过脑脊液进行研究。代谢：本品经肝脏代谢，主要代谢途径是通过CYP3A4去甲基和羟基化。本品是血清中的主要循环成分（87.5％），其代谢产物对本品的药理作用无显著贡献。消除：在健康受试者中，服用单剂放射标记的本品后，超过90％的剂量在7天内消除，主要从粪便中。母体药物占68.5％，以代谢产物形式排泄的占21.4％。在尿中排泄的占4.5％（以葡萄糖苷酸的形式）。从多次每日剂量的药物代谢动力学研究中得出的消除半衰期约为17小时。

【注意事项】

骨髓抑制：本品能引起3/4级血小板减少、中性粒细胞减少和贫血。在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次，或者在有临床指征时进行。骨髓抑制一般是可逆的，可以通过暂时停用本品或降低剂量来控制。QT间期延长：已经显示本品能延长心室复极，可通过心电图上的QT间期检测出来，呈剂量依赖性。QT间期延长能够引起尖端扭转型室性心动过速，可能引起昏厥、惊厥和/或死亡。本品禁用于低钾血症和低镁血症或长QT综合征的患者。在使用本品之前，应纠正低钾血症和低镁血症，并在治疗期间定期监测电解质。避免使用已知延长QT间期的药物和强CYP3A4抑制剂。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时定期做心电图，在剂量调整之后也需要做心电图。猝死：在一项正在进行的临床研究中接受本品治疗的867例患者中有5例猝死的报道（0.6％）。在扩展用药项目中观察到了相似的发生率。与尼洛替尼相关的早发猝死提示这可能与心室复极化的异常有关。血清脂肪酶升高：使用本品会引起血清脂肪酶升高。建议慎用于有胰腺炎病史的患者。应该定期监测血清脂肪酶水平。肝功能异常：使用本品可能引起胆红素、ALT/AST和碱性磷酸酶升高，应定期进行肝功能检测。电解质异常：使用本品可能引起低磷、低钾、高钾、低钙和低钠血症。在开始使用本品之前必须纠正电解质异常，治疗过程中应定期监测电解质。药物相互作用：避免使用CYP3A4强诱导剂或延长QT间期的药物。如果患者必须使用这样的药物治疗，应该考虑停止本品的服用；如果不能停止本品的治疗，并需要同时服用上述药物时，应密切监测QT间期。食物的作用：进食会使本品的生物利用度增加。本品不应与食物一起服用。服药前2小时之内和服药后1小时之内避免进食。应该避免进食葡萄柚汁和其它已知的有抑制CYP3A4作用的食物。肝损害：在肝损害的患者中尚未进行过对本品的研究。临床研究已经排除了ALT和/或AST>2.5（或>5，如果与疾病相关的话）倍正常值上限和/或总胆红素>1.5倍正常值上限的患者。本品主要经肝代谢，因此，肝损害患者的本品暴露量可能增加，推荐在肝损害的患者中谨慎使用，并且应该密切监测这些患者的QT间期延长。乳糖：本品含有乳糖，所以对于有遗传性半乳糖不耐受问题、严重的乳糖缺陷或葡萄糖-半乳糖吸收障碍的患者，不推荐使用本品。实验室检查：在最初的2个月，应每隔2周做一次全血细胞计数，之后可每个月检测一次。应定期检查生化。在基线时、服药开始7天后、有临床指征时应定期做心电图，在剂量调整之后也应该做心电图。对接受本品的患者，应该根据医生的判断进行一定频率的实验室检查。对驾驶能力和操作机器能力的影响：尚未进行过本品对驾驶能力和操作机器能力的影响的研究。不良反应中如头昏、恶心和呕吐，在本品治疗期间是有可能出现的，所以驾驶或操作机器时应该谨慎。

【儿童用药】

尚无在儿童或青少年中进行的临床研究，所以不推荐用于治疗小于18岁的患者。

【老年用药】

对超过65岁的患者，不需要进行特殊的剂量调整。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

孕妇及哺乳期妇女禁用。

【禁忌】

对本品活性物质或任何赋形剂成份过敏者；伴有低钾血症、低镁血症或长QT综合征的患者禁用。

【贮藏】

30°C以下保存。

【有效期】

24个月。

【包装】

120粒

【批准文号】

注册证号H20140334

【生产企业】

生产厂商：Novartis Pharma Stein AG

厂商地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein, Switzerland 瑞士