【药品名称】

通用名称：特立氟胺片

商品名称：奥巴捷／Aubagio
英文名称：Teriflunomide Tablets
汉语拼音：Telifu＇anPian

【成分】

主要成分为特立氟胺化学名称：（Z）－2－氧基－3－羟基－2－丁烯－（4－三氟甲基－苯基）酰废分子式：C12HF3N2O2 分子量：270．21

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【规格】

7mg,14mg

【适应症】

适用于治疗复发型多发性硬化。

【用法用量】

医生根据患者病情严重程度及耐受情况指导患者使用本品（具体请关注[药代动力学]相关内容）。建议每日口服一次，7mg或14mg。餐前、餐后服用或与餐同服均可。安全性监测在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的转氨酶和胆红素水平数据。在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，坚持6个月（见[注意事项]肝毒性）。开始服用特立氟胺片前，应先获取6个月内的全血细胞计数（CBC）结果。进一步监测感染体征和症状（见[注意事项]骨髓效应／在兔疫抑制／感染）。开始服用特立氟胺片前，应采用结核菌素皮肤试验或血液试验筛选潜伏性结核病感染患者（见[注意事项]骨髓效应澘在免疫抑制／感染）。育龄女性在开始特立氟胺片治疗前应排除怀孕（见[注意事项]致畸性）。开始服用特立氟胺片钱检查血压，并在此后定期检查（见[注意事项]血压升高）。

【不良反应】

在说明书的其他章节描述了以下严重不良反应：肝毒性（见[禁忌]和[注意事项]肝毒性）；骨髓效应潜在免疫抑制／感染（见[注意事项]骨髓效应潜在免疫抑制／感染）；超敏反应和严重皮肤反应（见[禁忌]和[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）；周围神经病变（见[注意事项]周围神经病变）；血压升高（见[注意事项]血压升高）；对呼吸系统的影响（见[注意事项]对呼吸系统的影响）采用下列CIOMS频率分级（如适用）：非常常见≥10％；常见≥1％且＜10％；不常见≥0．1％且＜1％；罕见≥0．01％且＜0．1％；非常罕见＜0．01％，不详（无法通过可用数据估计）。在安慰剂对照临床试验中，特立氟胺的最常见不良反应（发生率＞10％且比安慰剂组高≥2％）为头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、腹泻、脱发、恶心。与停药相关的最常见不良反应是ALT升高（特立氟胺片7mg，特立氟胺片14mg和安独剂治疗组的所有患者分别为3．3％、2．6％和2．3％）。临床试验经验在对安慰剂对照试验汇总分析中，共有2047例服用特立氟胺片（每日一次，7mg或14mg）的患者和997例安慰剂组患者组成复发型多发性硬化症患者的家全性人群。血管疾病死亡上市前数据库中，在大约2600例接受特立氟胺片暴露的患者中，发生4例心血管疾病死亡，包括3例猝死，1例有高脂血症和高血压病史的患者心肌梗死。上述心血管死亡发生在非对照延伸研究中，在治疗开始后1至9年。尚未明确特立氟胺片和心血管死亡的关系急性肾衰竭在安慰剂对照研究中，7mg特立氟胺片组的8/1045（0.8％）患者和4m特立氟胺片组的6/1002（0.6％）患者、安慰剂组的4/997（0.4％）患者的肌酐值相对于基线值升高超过100％。这些升高是一过性的。一些升高伴有高钾血症。由子特立氟胺片使肾脏尿酸清除率升高，因此特立氟胺片可能引起急性尿酸性肾病伴发于过性急性肾衰端。低磷血症临床试验中，接受特立氟胺片治疗的受试者中，18％出现血清磷水平至少为0．6mmol／L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为7％；接受特立氟胺片治疗的受试者中，4％出现血清磷水平＞0．3mmol／L但＜0．6mmol／L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为0．8％。没有任何治疗组的受试者血清磷水平＜0．3mmol／L。上市后经验在特立氟胺的上市后用药期间，已确定如下不良反应。因为这些不良反应来自不确定数量人群的自发报告，所以无法准确估计其频率或确定与药物暴露的相关性。超敏反应，包括一些严重的超敏反应，如过敏反应、血管性水肿（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症和Steven－johnson综合征（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）血小板减少（见[注意事项]骨髓效应潜在免疫抑制／感染间质性肺病（见[注意事项]对呼吸系统的影响）胰腺炎口腔炎（如口疮或溃疡）

【禁忌】

以下患者情况下禁用特立氟胺片：重度肝损伤患者（见[注意事项]肝毒性）。怀孕女性和未使用有效避孕措施的育龄女性。特立氟胺片可能导致胎儿危害（见[注意事项]致畸性、加速消除程序和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。对特立氟胺、来氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反应史的患者。反应包括全身性过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）。与来氟米特并用（见[药代动力学]）。

【注意事项】

详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1．孕妇妊娠暴露登记妊娠暴露登记可以监测孕期暴露于特立氟胺的女性的妊娠结果。风险摘要动物研究数据提示存在特立氟胺对胎儿的潜在危害，孕妇及未采取有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺。目前，尚无可使用的人类研究数据报告孕期使用特立氟胺是否存在。与药物相关的风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，在器官形成期间，低于最大人用推荐剂量（MHRD）14mg／日的血浆暴露（AUC）时，特立氟胺口服给药可引起致畸和胚胎死亡（见[药理毒理]）。在美国普通人群中，临床上认可的妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2％4％和15％20％。尚不明确适应症人群中的重大生缺陷和流产的背景风险。临床考虑准备怀孕的女性应停用特立氟胺，并进行加速消除程序，之以便将特立氟胺的血浆浓度降至002mg／L（002meg／mL）以下。在证实特立氟胺的血浆浓度低于0．02mg／L（0O02mcg／mL）前，应采取有效的避孕措施（见[注意事项]加速消除程序）须计特立氟胺的人血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／mL）时，胚胎儿的风险最小（见[禁忌]和[注意事项]加速消除程序）。如果患者在服用特立氟胺时怀孕，应停止使用特立氟胺治疗，并告知患者对胎儿的潜在风险，执行药物加速消除程序，以达到血药浓度小于0．02mg／L（0．02mcg／mL）（见[注意事项]加速消除程序和[药代动力学]）。请将患者转诊至最好有生殖毒性经验的产科医生／妇科医生，以便进行进一步的评估和咨询（见[注意事项]致畸性和加速消除程序）。使用人用推荐剂量时，特立氟胺和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度类似。 2．哺乳风险摘要尚不明确本品是否分泌入人乳中。单次口服给予大鼠特立氟胺后，在大鼠乳汁中检测到特立氟胺。应同时考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对特立氟胺的临床需求以及特立氟胺或母亲基础性病情对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。 3．具备生育能力的女性和男性妊娠检测育龄女性开始使用特立氟胺治疗之前应排除怀孕可能。如在治疗期间发生怀孕或怀疑怀孕，建议女性患者立即通知医务人员（见[注意事项]致畸性、加速消除程序及[孕妇及哺乳期妇女用药]孕妇）避孕女性育龄女性在服用特立氟胺片时应使用有效的避孕措施。如停止使用特立氟胺片，应继续使用避孕措施，直至证实特立氟胺血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／ml）。准备怀孕的育龄女性应进行加速消除程序。应使用有效的避孕措施，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／mL）（见[注意事项]加速消除程序）。男性在人类精液中检测到特立氟胺。尚未专门对雄性介导的胎儿毒性风险评估进行动物研究。为了尽可能减少任何可能的风险，尚不准备生育的男性及其女性伴侣应采取有效的避孕措施。准备生育的男性应停止使用特立氟胺，或者进行加速消除程序，或者等到证实特立氟胺的血浆浓度小于0．02mg／L（0．02meg／mL）（见[注意事项]加速消除程序）。不孕不育特立氟胺给药对雄性大鼠的生育能力没有负面影响。但观察到附率精子计数减少（见[药理毒理]）。特立氟胺片对人类生殖能力的影响尚无评估。

【儿童用药】

尚未明确儿童患者用药的安全性和有效性。

【老年用药】

特立氟胺片的临床研究中未纳入65岁以上老人。

【肝肾损伤患者用药】

肝损伤轻度和中度肝损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的药代动力学。重度肝损伤患者禁用特立氟胺。（见[禁忌]、[注意事项]加速清除程序和[药代动力学]）肾损伤轻度、中度和重度肾损伤患者均无需调整剂量（见[药代动力学]）。

【药物相互作用】

特立胺片对CYP2CS底物的影响特立氟胺是体内CYP2C8的抑制剂。在服用特立氟胺片的患者中，经CYP2C8代谢的药物（例如紫杉醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对华法林的影响特立氟胺片与华法林联用时，由于特立氟胺片可能使峰值国际标准化比（INR）降低约25％，因此进行密切监测INR。特立氟胺片对口服避孕药的影响特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔诺孕酮的全身暴露增加。对于与特立氟胺片联用的避孕药的类型或剂量，应进行考虑（见[药代动力学]）。特立氟胺片对CYP1A2底物的影响特立氟胺可能是体内CYP1A2的弱诱导物。在服用特立氟胺的患者中，经CYP1A2代谢的药物（例如阿洛司琼、度洛西汀、茶碱，替扎尼定）的暴露可能降低。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对有机阴离子转运蛋自3（OAT3）底物的影响特立氟胺在体内抑制OAT3的活性。在服用特立氟胺的患者电，为OAT3底物的药物（如头孢克洛、西咪替丁、环丙沙星、青霉素G，酮洛芬映塞米、甲氨蝶岭、齐多夫定）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整为OAT3底物的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3（OATPIBT／1B3）底物的影响特立氟胺体内抑制BCRP和OATP1B1／1B3的活性。対于服用特立氟胺的患者，瑞舒伐他河的剂量不应超过10mg每天一次。对于其他BCRP）底物（如米托配）和OATP家族中的药物（例如，甲氨蝶呤、利福平），尤其是HIMG－Co还原酶抑制剂（如阿托伐他汀、那格列奈、普伐他汀、瑞格列奈和辛伐他汀），应考虑降低这些药物的剂量，并且当患者服用特立氟胺时，密切监测药物暴露量增加的体征和症状（见[药代动力学]）。

【药物过量】

尚无关于人类特立氟胺用药过量或中毒的经验。健康受试者每日服用特立氟胺70mg最长达14天时，耐受性良好。如果出现具有临床意义的用药过量或毒性，推荐服用考来烯胺或活性炭，以便加速消除（见[禁忌]和[注意事项]加速清除程序）。

【临床试验】

四项随机、对照、双盲临床试验确定了特立氟胺片在复发型多发性硬化症患者中的疗效。研究1是一项双盲安慰剂对照研究，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片7g和14mg最久达26个月的情况。此研究要求患者被确诊为多发性硬化症，表现出临床复发过程，伴有或不伴有疾病进展，在试验的前1年中至少经历过1次复发，或者在试验前2年中至少经历2次复发。受试者至少4个月未接受过β干扰素治疗或在进入研究前的6个月内未接受过任何其他多发性硬化症的药物治疗，在研究期间也不允许服用此类药物。在筛选期间、每12周直至第108周以及怀疑复发后进行了神经学评估。在筛选时、第24、48、72以及108周时进行了MRI检查。主要终点是年化复发率（ARR）。在研究1中，1088例患者被随机分配接受7mg（n＝366）或14mg（n＝359）的特立氟胺片或安慰剂（n＝363）。入选时，受试者扩展残疾状况评分量表（EDSS）评分5．5患者的平均年龄为38岁，平均患病时长为5年，基线期的平均EDSs为2．7。共计91％的患者经历过复发缓解型多发性硬化（RRMS），9％的患者经历进展型多发性硬化伴复发。7mg特立氟胺片、14mg特立氟胺片和安慰剂的平均治疗时间分别为635天、627天与631天。7mg特立氟胺片、14mg特立氟胺片和安慰剂组完成研究治疗期的患者百分比分别为75％、73％和71％，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受7mg或14mg特立氟胺片治疗的患者其ARR在统计学上显著下降（见表2）。在按照性别、年龄组、既往多发性硬化治疗以及基线疾病活动性划分的亚组中，均发现ARR出现一致性下降。与安慰剂组相比，108周时，特立氟胺片14mg组患者连续12周残疾持续进展的相对风险（按照测量，基线期EDSS≤5．5时相对于基线至少增加1个点或基线期EDSS＞5．5时相对于基线增加0．5个点）有统计学意义的显著降低（见表2和图1）。研究1评估了特立胶片对多个破共振成像（MRD变量的影响，包括T2病灶总体积以及T1低信号病灶。与安慰剂组相比，7mg和14mg特立氟胺片组病灶总体积自基线的变化明显更小。两个特立氟胺片剂量组的患者每个T1加权扫描的増强病炷数目明显更少（见表2）。研究2是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在复发型多发性硬化症患者中评估特立氟胺片7mg和特立氟胺片14mg每日一次剂量长达40个月的情况。要求患者被诊断为多发性硬化症，表现出复发型临床过程，在试验的前1年中至少经历过1次复发，或者在试验前2年中至少经历2次复发。要求患者在进入试验前至少三个月内没有接受任何多发性硬化症药物，试验期间也不允许使用此类药物。筛选时、每隔12周直至完成研究以及每次怀疑复发后进行神经学评估。主要终点是ARR。共有1165例患者接受了特立氟胺片7mg（n＝407）、特立氟胺片14mg（n＝370）或安慰剂（n＝38）。患者平均年龄为38岁，平均病程5年，基线时平均EDSs为2．7。总共98％的患者经历复发缓解型多发性硬化症，2％的患者经历进展型多发性硬化伴复发。特立氟胺片7mg、特立氟胺片14mg和安慰剂的平均治疗持续时间分别为552、567和571天。特立氟胺片7mg、特立氟胺片14mg和安慰剂组完成研究治疗期的患者百分比分别为67％、66％和68％。研究3是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片7mg或14mg最长达108周的情况要求者在随机化的90天内发生与急性脱値销一致的第一起临床事件，并有为多发性硬化症特征的2个或更多个直径至少3mm的T2病灶。共有614例患者接受了特立氟胺片7mg（n＝203）、特立氟胺片14mg（n＝214）或安慰剂（n＝197）。患者平均年龄为32岁，EDSS基线时为1．7，平均病程2个月。与安慰剂组（61．37％）相比，在特立氟胺片7mg组（70．5％P＜005）和特立氟胺片14mg组（72．2％，p＜0．05）中，无复发患者的比例更高。特立氟胺片对MRI活动的影响也在研究4（即患有复发型多发性硬化症患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验）中得到体现。在研究4中，在基线、治疗开始后6周、12周、18周、24周、30周和36周进行MRI。共有179例患者被随机分配到特立氟胺片7mg（n＝61）、特立氟胺片14mg（n＝57）或安慰剂（n＝61）。基线人口统计学在各治疗组中是一致的。主要终点是治疗期间独特的活动性病灶MRI扫描的平均数。在36周的治疗期间，与安慰剂组相比（2．69），特立氟胺片7mg组（1．06）和特立氟胺片14mg组（0．98）其独特活动性病灶的平均数均较低，且均具有统计学显著性差异（分别为p＝0．0234和p＝0．0052）

【药理毒理】

药理作用特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶，该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。详见说明书。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

30°C以下保存

【包装】

28片/盒

【有效期】

36个月

【执行标准】

JX20180089

【批准文号】

注册证号 H20180039

【生产企业】

生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie

厂商地址：56 route de Choisy au Bac, 60205 Compiegne 法国

临床研究证实，奥巴捷（特立氟胺片）作为口服免疫调节剂，是复发型多发性硬化（MS）的一线疾病修正治疗药物，能有效降低年复发率并延缓残疾进展。

核心疗效数据（关键III期研究）

降低复发风险

· TEMSO研究：14mg/日剂量使年复发率相对降低31.5%，7mg/日剂量降低31.1%
· TOWER研究：14mg/日剂量使年复发率相对降低36%，7mg/日降低22%
· 108周时，14mg组56.5%的患者保持无复发，显著高于安慰剂组的45.6%

延缓残疾进展

· 14mg/日剂量在TEMSO研究中使残疾进展风险降低30%（HR 0.70，p=0.028），TOWER研究中降低31%（HR 0.69，p=0.044）
· 7mg/日剂量在TEMSO研究中未显示显著获益（HR 0.76，p=0.084）

MRI病灶改善

· 14mg/日剂量使钆增强T1病灶数量减少80.4%（0.261 vs 安慰剂1.331），病灶体积变化显著优于安慰剂

真实世界证据（中国人群）

四川大学华西医院一项60例复发缓解型MS患者的研究显示，服用特立氟胺14mg/日（中位用药13个月）后：

· 年复发率从用药前的0.75次/年显著降至0
· 无复发率达78.33%
· EDSS评分及行走功能保持稳定，无严重不良反应，最常见为脱发

用法与剂量

· 推荐剂量：7mg或14mg，每日一次，餐前餐后均可
· 14mg/日为临床研究中显示更优疗效的剂量，7mg/日疗效相对较弱

安全性需知：肝毒性与致畸性是核心关注点

常见不良反应（发生率≥10%）
头痛、ALT升高、腹泻、脱发、恶心

需警惕的严重风险

· 肝毒性：可能引起严重肝损伤甚至肝衰竭。治疗前及治疗后前6个月需每月监测ALT
· 致畸性：孕妇禁用。育龄女性治疗期间及停药后需有效避孕，直至血药浓度<0.02 mg/L（需加速消除程序）
· 感染风险：可能增加感染易感性，治疗前需筛查结核
· 血压升高：14mg组高血压发生率4.3%，需定期监测血压

【特别提醒】
本品为处方药，必须在神经科专科医生指导下使用。治疗前需完成肝功能、血常规、结核筛查及妊娠排除，治疗期间严禁自行停药或调整剂量。

【药品名称】

通用名称：特立氟胺片

商品名称：奥巴捷／Aubagio
英文名称：Teriflunomide Tablets
汉语拼音：Telifu＇anPian

【成分】

主要成分为特立氟胺化学名称：（Z）－2－氧基－3－羟基－2－丁烯－（4－三氟甲基－苯基）酰废分子式：C12HF3N2O2 分子量：270．21

【性状】

本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。

【规格】

7mg,14mg

【适应症】

适用于治疗复发型多发性硬化。

【用法用量】

医生根据患者病情严重程度及耐受情况指导患者使用本品（具体请关注[药代动力学]相关内容）。建议每日口服一次，7mg或14mg。餐前、餐后服用或与餐同服均可。安全性监测在开始采用特立氟胺片治疗前，应获取6个月内的转氨酶和胆红素水平数据。在开始服用特立氟胺片后，应每月至少监测一次ALT水平，坚持6个月（见[注意事项]肝毒性）。开始服用特立氟胺片前，应先获取6个月内的全血细胞计数（CBC）结果。进一步监测感染体征和症状（见[注意事项]骨髓效应／在兔疫抑制／感染）。开始服用特立氟胺片前，应采用结核菌素皮肤试验或血液试验筛选潜伏性结核病感染患者（见[注意事项]骨髓效应澘在免疫抑制／感染）。育龄女性在开始特立氟胺片治疗前应排除怀孕（见[注意事项]致畸性）。开始服用特立氟胺片钱检查血压，并在此后定期检查（见[注意事项]血压升高）。

【不良反应】

在说明书的其他章节描述了以下严重不良反应：肝毒性（见[禁忌]和[注意事项]肝毒性）；骨髓效应潜在免疫抑制／感染（见[注意事项]骨髓效应潜在免疫抑制／感染）；超敏反应和严重皮肤反应（见[禁忌]和[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）；周围神经病变（见[注意事项]周围神经病变）；血压升高（见[注意事项]血压升高）；对呼吸系统的影响（见[注意事项]对呼吸系统的影响）采用下列CIOMS频率分级（如适用）：非常常见≥10％；常见≥1％且＜10％；不常见≥0．1％且＜1％；罕见≥0．01％且＜0．1％；非常罕见＜0．01％，不详（无法通过可用数据估计）。在安慰剂对照临床试验中，特立氟胺的最常见不良反应（发生率＞10％且比安慰剂组高≥2％）为头痛、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高、腹泻、脱发、恶心。与停药相关的最常见不良反应是ALT升高（特立氟胺片7mg，特立氟胺片14mg和安独剂治疗组的所有患者分别为3．3％、2．6％和2．3％）。临床试验经验在对安慰剂对照试验汇总分析中，共有2047例服用特立氟胺片（每日一次，7mg或14mg）的患者和997例安慰剂组患者组成复发型多发性硬化症患者的家全性人群。血管疾病死亡上市前数据库中，在大约2600例接受特立氟胺片暴露的患者中，发生4例心血管疾病死亡，包括3例猝死，1例有高脂血症和高血压病史的患者心肌梗死。上述心血管死亡发生在非对照延伸研究中，在治疗开始后1至9年。尚未明确特立氟胺片和心血管死亡的关系急性肾衰竭在安慰剂对照研究中，7mg特立氟胺片组的8/1045（0.8％）患者和4m特立氟胺片组的6/1002（0.6％）患者、安慰剂组的4/997（0.4％）患者的肌酐值相对于基线值升高超过100％。这些升高是一过性的。一些升高伴有高钾血症。由子特立氟胺片使肾脏尿酸清除率升高，因此特立氟胺片可能引起急性尿酸性肾病伴发于过性急性肾衰端。低磷血症临床试验中，接受特立氟胺片治疗的受试者中，18％出现血清磷水平至少为0．6mmol／L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为7％；接受特立氟胺片治疗的受试者中，4％出现血清磷水平＞0．3mmol／L但＜0．6mmol／L的低磷血症，接受安慰剂治疗的受试者中该比例为0．8％。没有任何治疗组的受试者血清磷水平＜0．3mmol／L。上市后经验在特立氟胺的上市后用药期间，已确定如下不良反应。因为这些不良反应来自不确定数量人群的自发报告，所以无法准确估计其频率或确定与药物暴露的相关性。超敏反应，包括一些严重的超敏反应，如过敏反应、血管性水肿（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）严重皮肤反应，包括中毒性表皮坏死松解症和Steven－johnson综合征（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）血小板减少（见[注意事项]骨髓效应潜在免疫抑制／感染间质性肺病（见[注意事项]对呼吸系统的影响）胰腺炎口腔炎（如口疮或溃疡）

【禁忌】

以下患者情况下禁用特立氟胺片：重度肝损伤患者（见[注意事项]肝毒性）。怀孕女性和未使用有效避孕措施的育龄女性。特立氟胺片可能导致胎儿危害（见[注意事项]致畸性、加速消除程序和[孕妇及哺乳期妇女用药]）。对特立氟胺、来氟米特或特立氟胺片任意非活性成分有超敏反应史的患者。反应包括全身性过敏反应、血管性水肿和严重的皮肤反应（见[注意事项]超敏反应和严重皮肤反应）。与来氟米特并用（见[药代动力学]）。

【注意事项】

详见说明书。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

1．孕妇妊娠暴露登记妊娠暴露登记可以监测孕期暴露于特立氟胺的女性的妊娠结果。风险摘要动物研究数据提示存在特立氟胺对胎儿的潜在危害，孕妇及未采取有效避孕措施的育龄女性禁用特立氟胺。目前，尚无可使用的人类研究数据报告孕期使用特立氟胺是否存在。与药物相关的风险。在大鼠和兔子的动物生殖研究中，在器官形成期间，低于最大人用推荐剂量（MHRD）14mg／日的血浆暴露（AUC）时，特立氟胺口服给药可引起致畸和胚胎死亡（见[药理毒理]）。在美国普通人群中，临床上认可的妊娠中的重大出生缺陷和流产的背景风险估计值分别为2％4％和15％20％。尚不明确适应症人群中的重大生缺陷和流产的背景风险。临床考虑准备怀孕的女性应停用特立氟胺，并进行加速消除程序，之以便将特立氟胺的血浆浓度降至002mg／L（002meg／mL）以下。在证实特立氟胺的血浆浓度低于0．02mg／L（0O02mcg／mL）前，应采取有效的避孕措施（见[注意事项]加速消除程序）须计特立氟胺的人血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／mL）时，胚胎儿的风险最小（见[禁忌]和[注意事项]加速消除程序）。如果患者在服用特立氟胺时怀孕，应停止使用特立氟胺治疗，并告知患者对胎儿的潜在风险，执行药物加速消除程序，以达到血药浓度小于0．02mg／L（0．02mcg／mL）（见[注意事项]加速消除程序和[药代动力学]）。请将患者转诊至最好有生殖毒性经验的产科医生／妇科医生，以便进行进一步的评估和咨询（见[注意事项]致畸性和加速消除程序）。使用人用推荐剂量时，特立氟胺和来氟米特产生的特立氟胺血药浓度类似。 2．哺乳风险摘要尚不明确本品是否分泌入人乳中。单次口服给予大鼠特立氟胺后，在大鼠乳汁中检测到特立氟胺。应同时考虑母乳喂养的发育和健康益处、母亲对特立氟胺的临床需求以及特立氟胺或母亲基础性病情对母乳喂养婴儿的潜在不良影响。 3．具备生育能力的女性和男性妊娠检测育龄女性开始使用特立氟胺治疗之前应排除怀孕可能。如在治疗期间发生怀孕或怀疑怀孕，建议女性患者立即通知医务人员（见[注意事项]致畸性、加速消除程序及[孕妇及哺乳期妇女用药]孕妇）避孕女性育龄女性在服用特立氟胺片时应使用有效的避孕措施。如停止使用特立氟胺片，应继续使用避孕措施，直至证实特立氟胺血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／ml）。准备怀孕的育龄女性应进行加速消除程序。应使用有效的避孕措施，直至证实特立氟胺的血浆浓度低于0．02mg／L（0．02mcg／mL）（见[注意事项]加速消除程序）。男性在人类精液中检测到特立氟胺。尚未专门对雄性介导的胎儿毒性风险评估进行动物研究。为了尽可能减少任何可能的风险，尚不准备生育的男性及其女性伴侣应采取有效的避孕措施。准备生育的男性应停止使用特立氟胺，或者进行加速消除程序，或者等到证实特立氟胺的血浆浓度小于0．02mg／L（0．02meg／mL）（见[注意事项]加速消除程序）。不孕不育特立氟胺给药对雄性大鼠的生育能力没有负面影响。但观察到附率精子计数减少（见[药理毒理]）。特立氟胺片对人类生殖能力的影响尚无评估。

【儿童用药】

尚未明确儿童患者用药的安全性和有效性。

【老年用药】

特立氟胺片的临床研究中未纳入65岁以上老人。

【肝肾损伤患者用药】

肝损伤轻度和中度肝损伤患者无需调整剂量。尚未在重度肝损伤患者中评估特立氟胺的药代动力学。重度肝损伤患者禁用特立氟胺。（见[禁忌]、[注意事项]加速清除程序和[药代动力学]）肾损伤轻度、中度和重度肾损伤患者均无需调整剂量（见[药代动力学]）。

【药物相互作用】

特立胺片对CYP2CS底物的影响特立氟胺是体内CYP2C8的抑制剂。在服用特立氟胺片的患者中，经CYP2C8代谢的药物（例如紫杉醇、吡格列酮、瑞格列奈、罗格列酮）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP2C8代谢的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对华法林的影响特立氟胺片与华法林联用时，由于特立氟胺片可能使峰值国际标准化比（INR）降低约25％，因此进行密切监测INR。特立氟胺片对口服避孕药的影响特立氟胺片可能使炔雌醇和左炔诺孕酮的全身暴露增加。对于与特立氟胺片联用的避孕药的类型或剂量，应进行考虑（见[药代动力学]）。特立氟胺片对CYP1A2底物的影响特立氟胺可能是体内CYP1A2的弱诱导物。在服用特立氟胺的患者中，经CYP1A2代谢的药物（例如阿洛司琼、度洛西汀、茶碱，替扎尼定）的暴露可能降低。对这些患者进行监测，并根据需要调整经CYP1A2代谢的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对有机阴离子转运蛋自3（OAT3）底物的影响特立氟胺在体内抑制OAT3的活性。在服用特立氟胺的患者电，为OAT3底物的药物（如头孢克洛、西咪替丁、环丙沙星、青霉素G，酮洛芬映塞米、甲氨蝶岭、齐多夫定）的暴露可能增加。对这些患者进行监测，并根据需要调整为OAT3底物的伴随药物的剂量（见[药代动力学]）。特立氟胺片对BCRP和有机阴离子转运多肽B1和B3（OATPIBT／1B3）底物的影响特立氟胺体内抑制BCRP和OATP1B1／1B3的活性。対于服用特立氟胺的患者，瑞舒伐他河的剂量不应超过10mg每天一次。对于其他BCRP）底物（如米托配）和OATP家族中的药物（例如，甲氨蝶呤、利福平），尤其是HIMG－Co还原酶抑制剂（如阿托伐他汀、那格列奈、普伐他汀、瑞格列奈和辛伐他汀），应考虑降低这些药物的剂量，并且当患者服用特立氟胺时，密切监测药物暴露量增加的体征和症状（见[药代动力学]）。

【药物过量】

尚无关于人类特立氟胺用药过量或中毒的经验。健康受试者每日服用特立氟胺70mg最长达14天时，耐受性良好。如果出现具有临床意义的用药过量或毒性，推荐服用考来烯胺或活性炭，以便加速消除（见[禁忌]和[注意事项]加速清除程序）。

【临床试验】

四项随机、对照、双盲临床试验确定了特立氟胺片在复发型多发性硬化症患者中的疗效。研究1是一项双盲安慰剂对照研究，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片7g和14mg最久达26个月的情况。此研究要求患者被确诊为多发性硬化症，表现出临床复发过程，伴有或不伴有疾病进展，在试验的前1年中至少经历过1次复发，或者在试验前2年中至少经历2次复发。受试者至少4个月未接受过β干扰素治疗或在进入研究前的6个月内未接受过任何其他多发性硬化症的药物治疗，在研究期间也不允许服用此类药物。在筛选期间、每12周直至第108周以及怀疑复发后进行了神经学评估。在筛选时、第24、48、72以及108周时进行了MRI检查。主要终点是年化复发率（ARR）。在研究1中，1088例患者被随机分配接受7mg（n＝366）或14mg（n＝359）的特立氟胺片或安慰剂（n＝363）。入选时，受试者扩展残疾状况评分量表（EDSS）评分5．5患者的平均年龄为38岁，平均患病时长为5年，基线期的平均EDSs为2．7。共计91％的患者经历过复发缓解型多发性硬化（RRMS），9％的患者经历进展型多发性硬化伴复发。7mg特立氟胺片、14mg特立氟胺片和安慰剂的平均治疗时间分别为635天、627天与631天。7mg特立氟胺片、14mg特立氟胺片和安慰剂组完成研究治疗期的患者百分比分别为75％、73％和71％，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受7mg或14mg特立氟胺片治疗的患者其ARR在统计学上显著下降（见表2）。在按照性别、年龄组、既往多发性硬化治疗以及基线疾病活动性划分的亚组中，均发现ARR出现一致性下降。与安慰剂组相比，108周时，特立氟胺片14mg组患者连续12周残疾持续进展的相对风险（按照测量，基线期EDSS≤5．5时相对于基线至少增加1个点或基线期EDSS＞5．5时相对于基线增加0．5个点）有统计学意义的显著降低（见表2和图1）。研究1评估了特立胶片对多个破共振成像（MRD变量的影响，包括T2病灶总体积以及T1低信号病灶。与安慰剂组相比，7mg和14mg特立氟胺片组病灶总体积自基线的变化明显更小。两个特立氟胺片剂量组的患者每个T1加权扫描的増强病炷数目明显更少（见表2）。研究2是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在复发型多发性硬化症患者中评估特立氟胺片7mg和特立氟胺片14mg每日一次剂量长达40个月的情况。要求患者被诊断为多发性硬化症，表现出复发型临床过程，在试验的前1年中至少经历过1次复发，或者在试验前2年中至少经历2次复发。要求患者在进入试验前至少三个月内没有接受任何多发性硬化症药物，试验期间也不允许使用此类药物。筛选时、每隔12周直至完成研究以及每次怀疑复发后进行神经学评估。主要终点是ARR。共有1165例患者接受了特立氟胺片7mg（n＝407）、特立氟胺片14mg（n＝370）或安慰剂（n＝38）。患者平均年龄为38岁，平均病程5年，基线时平均EDSs为2．7。总共98％的患者经历复发缓解型多发性硬化症，2％的患者经历进展型多发性硬化伴复发。特立氟胺片7mg、特立氟胺片14mg和安慰剂的平均治疗持续时间分别为552、567和571天。特立氟胺片7mg、特立氟胺片14mg和安慰剂组完成研究治疗期的患者百分比分别为67％、66％和68％。研究3是一项双盲、安慰剂对照临床试验，在罹患复发型多发性硬化症的患者中评估了每日服用一次特立氟胺片7mg或14mg最长达108周的情况要求者在随机化的90天内发生与急性脱値销一致的第一起临床事件，并有为多发性硬化症特征的2个或更多个直径至少3mm的T2病灶。共有614例患者接受了特立氟胺片7mg（n＝203）、特立氟胺片14mg（n＝214）或安慰剂（n＝197）。患者平均年龄为32岁，EDSS基线时为1．7，平均病程2个月。与安慰剂组（61．37％）相比，在特立氟胺片7mg组（70．5％P＜005）和特立氟胺片14mg组（72．2％，p＜0．05）中，无复发患者的比例更高。特立氟胺片对MRI活动的影响也在研究4（即患有复发型多发性硬化症患者的随机、双盲、安慰剂对照临床试验）中得到体现。在研究4中，在基线、治疗开始后6周、12周、18周、24周、30周和36周进行MRI。共有179例患者被随机分配到特立氟胺片7mg（n＝61）、特立氟胺片14mg（n＝57）或安慰剂（n＝61）。基线人口统计学在各治疗组中是一致的。主要终点是治疗期间独特的活动性病灶MRI扫描的平均数。在36周的治疗期间，与安慰剂组相比（2．69），特立氟胺片7mg组（1．06）和特立氟胺片14mg组（0．98）其独特活动性病灶的平均数均较低，且均具有统计学显著性差异（分别为p＝0．0234和p＝0．0052）

【药理毒理】

药理作用特立氟胺是一种具有抗炎作用的免疫调节剂，可抑制二氢乳清酸脱氢酶，该酶是一种参与嘧啶从头合成的线粒体酶。详见说明书。

【药代动力学】

详见说明书。

【贮藏】

30°C以下保存

【包装】

28片/盒

【有效期】

36个月

【执行标准】

JX20180089

【批准文号】

注册证号 H20180039

【生产企业】

生产厂商：Sanofi Winthrop Industrie

厂商地址：56 route de Choisy au Bac, 60205 Compiegne 法国