药品名称

通用名称：注射用福沙匹坦双葡甲胺
商品名：坦能
英文名称:FosaprepitantDimeglumineforInjection
汉语拼音:ZhusheyongFushapitanShuangpujia‘an

成份

本品主要成份为福沙匹担双葡甲胺。 化学名称:1-脱氧-1-(甲氨基)-0D-山梨醇([((23S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑1-基]磷酸盐(2:1) 分子式:C2H22F7N4O6P●2(C7H1NOs) 分子量:1004.83 辅料:乳糖、聚山梨酯80、依地酸二钠、氢氧化钠、盐酸。

性状

本品为白色或类白色块状物或粉末。

适应症

与其他止吐药物联合给药，适用于成年患者预防高度致吐化疗药物(HEC)初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

规格

0.15g(按C23H22F7N4OsP计)

用法用量

预防成人HEC引起的恶心和呕吐 在预防因HEC所致的恶心和呕吐时，本品、地塞米松和5-HT3拮抗剂的推荐剂量如表1所示。本品输注时间20-30分钟，于第一天化疗开始前30分钟完成静脉输注给药。 贮存： 经溶解而配制的最终药物溶液可在室温条件下放置24小时(≤25°C) 特殊患者人群 肝功能不全 轻、中度肝功能不全(Child-Pugh分级评分5–9分)的患者不需要调整本品的给药剂量:目前尚没有重度肝功能不全(Child-Pugh分级评分>9分)的患者使用本品的临床研究资料。 肾功能不全 肾功能不全的患者和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。 儿童 尚未确立本品在儿童患者中的安全性及有效性。 老年人(≥65岁) 老年人无需调整剂量。

不良反应

1.临床研究经验 由于临床试验是在广泛不同条件下进行的，在临床试验中观察到的某种药物不良反应发生率不能直接与其它药物的不良反应发生串相比，而且可能无法反映其在临床实践中的发生率。 预防成人高度政吐化疗药物(HEC)引起恶心和呕吐的研究中的不良反应 在一项预防高度致吐化疗药物(HEC)引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，1143例接受HEC治疗的患者给予150mg注射用福沙匹坦治疗1天，1169例接受HEC治疗的患者给子阿瑞匹坦接受治疗3天，用以评估两者的安全性。安全性特征与阿瑞匹坦治疗HEC研究中的相似。然而，福沙匹坦组注射部位反应的发生率(3.0％)高于阿瑞匹坦组(0.5％)。在HEC研究中报道其他注射部位反应如下:注射部位红斑(0.5％vs0.1％，福沙匹坦:阿瑞匹坦)，注射部位瘙痒(0.3％vs.0.0％)和注射部位硬结(0.2％vs.0.1％)。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 对于福沙匹坦和阿瑞匹坦，尚无在孕期暴露的临床数据。尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦潜在的生殖毒性，因为本品在动物研究中的暴露水平未能达到高于人体治疗剂量的暴露水平。这些研究没有显示对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育有直接或间接的不良影响(参见[药理毒理])。尚不清楚神经激肽调节的改变是否对生育有影响。在妊娠期间不能使用本品，除非有明确的必要性。 哺乳 福沙匹坦静脉给药后，阿瑞匹坦可经大鼠乳汁分泌，这同阿瑞匹坦口服给药是一-致的。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人类乳汁中。因此，不建议在哺乳期间使用本品。 避孕 在福沙匹坦治疗期间以及给药后28天内，可能会降低激素避孕药的功效。在福沙匹坦治疗期间以及福沙匹坦用药后1个月内，应使用替代的非激素避孕方法。 生育力 尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦对生育力的潜在影响，因为在动物研究中不能获得的暴露水平不能超过人体治疗时的暴露量。这些研究没有显示对交配、生育力、胚胎/胎儿发育或精子数量和运动性有直接或间接的不良影响(参见[药理毒理])。

儿童用药

尚未确立本品在儿童患者中的安全性及有效性。

老年用药

在国外进行的HEC和MEC研究中，共计1649例成年癌症患者接受静脉给予福沙匹坦治疗，其中27％的患者265岁，5％的患者275岁。在福沙匹坦的其他临床经验报告中，老年患者与年轻患者之间未见差异.一般来说老年患者需要谨慎用药，因为老年患者出现肝肾功能或心脏功能降低，以及存在合并症或接受其他药物治疗的几率更高。

药物相互作用

1.福沙匹组阿瑞匹坦对其他药物药代动力学的影响 福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，静脉给药后在30min内转化为阿瑞匹坦。因此注射福沙匹坦后与口服阿瑞匹坦的药物相互作用发生情况相似。 福沙匹坦为CYP3A4弱抑制剂，当给予150mg单剂量时，这种弱的CYP3A4抑制作用能够持续2天。单剂量的福沙匹坦不会对CYP3A4产生诱导作用。福沙匹坦不与P-糖蛋白转运蛋白相互作用。相比口服阿瑞匹坦，福沙匹坦较少或不显著诱导CYP2C9、CYP3A4和葡萄糖醛酸化作用，并缺乏对CYP2C8和CYP2C19影响的数据。阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、抑制剂和诱导剂，也是CYP2C9的诱导剂。 CYP3A4的一些底物与福沙匹坦之间存在禁忌。如表4所示，一些CYP3A4和CYP2C9底物的剂量可能需要调整。

药物过量

目前还没有治疗福沙匹坦或阿瑞匹坦过量用药的具体信息。 如果出现药物过量，应停用福沙匹坦和或阿瑞匹坦并给予常规支持治疗和密切监测。由于本晶具有止吐作用，因此使用药物催呕可能无效。 阿瑞匹坦不能通过血液透析的方法清除。

药理毒理

药理作用 福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，其止吐作用来源于阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦是一种人P物质/神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力拮抗剂。对现有化疗引起恶心和呕吐(CINV)的作用靶点(如5-HT3、多巴胺受体和皮质类固醇受体)的亲和力低或无亲和力。 非临床研究显示，NK1受体拮抗剂可通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物(如顺铂)引起的呕吐。阿瑞匹坦的非临床和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。 毒理研究 遗传毒性 阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 静脉注射后福沙匹坦迅速转化为阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性试验中，经口给予阿瑞匹坦后获得最大暴露量。每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg,对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人用推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴路量约等于人用推荐剂量下的暴露量。 妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，分别在最高剂量1000mg/kg、每日两次和最大耐受量每日25mgkg(暴露量均约等于人用推荐剂量时暴露量)，未见对胎仔的损伤:在这些剂量不，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹垣浓度的27％和56％。哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90％。 致癌性 在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠每日两次经口给予0.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高剂量下的暴露量约等于(雌性大鼠)或低于(雄性大鼠)人用推荐剂量150mg时的暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在125~1000mg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠给药剂量为2.5~2000mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人用推荐剂量时暴露量的2倍。雄性小鼠在125-500mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。 福沙匹坦尚未进行致癌性研究。

药代动力学

福沙匹坦给药后转化为阿瑞匹坦 健康受试者在20分钟内单次静脉输注给予150mg福沙匹坦(一种阿瑞匹坦的前药)后，阿瑞匹坦平均AUCo→∞=37.4±14.8mcg·hr·rmL-1,平均Cmax=4.2±1.2mcg·hr·rmL-1。输注完成后30分钟内，福沙匹坦的血浆浓度低于定量限度(10ng/mL) 分布 福沙匹坦可迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血浆蛋白结合率超过95％。人的平均稳态表观分布体积约为70L。 阿瑞匹坦能透过人的血脑屏障。 消除 代谢 福沙匹坦在人肝制品和多种其他人体组织(包括肾，肺和回肠)的S9制品中体外温孵可转化为阿瑞匹坦因此，可以看出除肝组织外，其它大多数肝外组织都能将福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多种代谢途径。体外人肝微粒体研究表明，阿瑞匹坦主要由CYP3A4代谢，少量经CYP1A2及CYP2C19代谢。其代谢主要通过结构中的吗啉环和侧链被氧化。未观测到CYP2D6，CYP2C9或CYP2E1代谢。 健康的年轻成人中，单剂量口服300mg[14C]-阿瑞匹坦72小时后，在血浆中可检测到24％的放射活性，表明本品在血浆中存在大量的代谢物。已在人体血浆中鉴定出7种代谢物，但活性极微弱。排泄 健康受试者单剂量静脉给予100mg[14C]-福沙匹坦后，尿液中检测到57％放射活性物，粪便中为45％。阿瑞匹坦主要通过代谢消除，不通过肾脏排泄，表观末端半衰期约为9~13小时。 特殊人群 年龄:老年患者 第1天单剂量口服125mg阿瑞匹坦,第2到第5天每天一次口服80mg,与年轻的成年人相比，老人(≥65岁)第1天的AUCo-24hu高出21％，第5天高出36％;Cmax第1天高出10％，第5天高出24％。这些差别无临床显著性意义，老年患者无需调整剂量。 性别 单剂量口服40mg至375mng阿瑞匹坦后，女性受试者的AUCo-24h和Cmax分别比男性高9％和17％。女性受试者的半衰期比男性受试者短25％，血药浓度达峰时间(Tmax)几乎相同。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者K6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明性别对阿瑞匹坦的药代动力学无临床显著性影响。 种族/族裔 单剂量口服40mg至375mg阿瑞匹坦，西班牙裔与高加索人相比，AUCo-24hr大约高出27％;Cmax大约高出19％。亚洲人与高加索人相比，AUCo.24hr大约高出74％，Cmax大约高出47％。黑人和高加索人之间AUCo-24hr和Cmax无差别。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者(6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明种族对阿瑞匹坦的药代动力学的影响没有临床意义。 体重指数(BMI) 一项受试者体重指数(BMI)范围在18~36kg/m2的研究结果显示，受试者体重指数每增加5kg/m2,阿瑞匹坦的AUCo-24hr和Cmax分别下降9％和10％。这些变化不被认为具有临床意义。 肾功能不全 严重肾功能不全患者(24小时肾清除率测试，肌酐清除率<30m/min/1.73/m2)和肾疾病晚期(ESRD)需做血液透析的患者单剂量中服240mg阿瑞匹坦。

贮藏

密闭，2~8C保存。

包装

中硼硅玻璃管制注射剂瓶灌封分装，冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞6720GC對口抗生素瓶用铝塑组合盖密封:每盒1瓶。

有效期

24个月

执行标准

YBH02182019

批准文号

国药准字H20193289

上市许可持有人

企业名称:江苏豪森药业集团有限公司

生产企业

企业名称:江苏豪森药业集团有限公司
生产地址:连云港经济技术开发区东晋路5号

核准日期

2019年09月29日

临床研究证实，坦能（注射用福沙匹坦双葡甲胺）作为阿瑞匹坦的前体药物，是预防高度致吐性化疗所致恶心呕吐（CINV）的核心止吐药，其静脉给药方案在疗效上不劣于口服阿瑞匹坦，且更适合无法口服的患者。

核心疗效数据（中国III期临床研究）

这是针对“坦能”的关键注册研究，纳入649例接受高度致吐性化疗的中国患者：

· 总观察期完全缓解率：坦能组79.25%，口服阿瑞匹坦组82.17%，差异无统计学意义，证实非劣效。
· 无论是否含顺铂方案：坦能的完全缓解率均不劣于阿瑞匹坦。

另一项针对“坦能”的真实世界研究（79例高致吐化疗患者）显示：坦能三联方案完全缓解率51.3%，显著高于对照组的15.0%；延迟期呕吐发生率仅10.3%，显著低于对照组的30.0%。

特殊场景的临床价值

· 骨肉瘤术前化疗（AP方案）：坦能组延迟性恶心呕吐完全缓解率61.11%，显著优于对照组的38.89%。
· 多日顺铂化疗：坦能联合三联方案在总体保护率（56.9% vs 40.4%）和延迟期保护率（57.8% vs 40.4%） 上均显著优于单纯三联方案。
· 中度致吐化疗（MEC）：FDA批准坦能用于MEC，关键III期研究显示延迟期完全缓解率78.9%，显著优于对照组的68.5%。

核心优势

· 静脉给药：适用于无法口服（口腔/食道疾病、吞咽困难、频繁呕吐）的患者，避免首关消除，生物利用度更高。
· 单次给药：化疗第1天单次静脉输注150mg（20-30分钟），比口服阿瑞匹坦（需连用3天）更便捷，避免漏服。

安全性需知

· 常见不良反应：便秘最为常见（中国研究中发生率高，可对症处理）；其他包括乏力、腹泻、中性粒细胞减少等。
· 注射部位反应：发生率约3.0%，包括疼痛、红斑、硬结、血栓性静脉炎等。
· 需警惕的严重风险：过敏反应（包括过敏性休克）已有报告，出现荨麻疹、呼吸困难、心跳异常需立即就医。
· 关键药物相互作用：可能降低激素类避孕药效果，治疗期间及末次给药后1个月内需加用非激素避孕措施（如避孕套）。

关键用法

标准方案：化疗第1天，化疗前30分钟完成150mg静脉输注（20-30分钟），联合地塞米松和5-HT3拮抗剂。禁与含二价阳离子的溶液（如林格氏液）配伍。

特别提醒：本品为处方药（非医保），必须在肿瘤科医生指导下使用。坦能是预防性用药，不能治疗已经发生的恶心呕吐。

药品名称

通用名称：注射用福沙匹坦双葡甲胺
商品名：坦能
英文名称:FosaprepitantDimeglumineforInjection
汉语拼音:ZhusheyongFushapitanShuangpujia‘an

成份

本品主要成份为福沙匹担双葡甲胺。 化学名称:1-脱氧-1-(甲氨基)-0D-山梨醇([((23S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4吗啉基]甲基]-2,5-二氢-5-氧代-1H-1,2,4-三唑1-基]磷酸盐(2:1) 分子式:C2H22F7N4O6P●2(C7H1NOs) 分子量:1004.83 辅料:乳糖、聚山梨酯80、依地酸二钠、氢氧化钠、盐酸。

性状

本品为白色或类白色块状物或粉末。

适应症

与其他止吐药物联合给药，适用于成年患者预防高度致吐化疗药物(HEC)初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。

规格

0.15g(按C23H22F7N4OsP计)

用法用量

预防成人HEC引起的恶心和呕吐 在预防因HEC所致的恶心和呕吐时，本品、地塞米松和5-HT3拮抗剂的推荐剂量如表1所示。本品输注时间20-30分钟，于第一天化疗开始前30分钟完成静脉输注给药。 贮存： 经溶解而配制的最终药物溶液可在室温条件下放置24小时(≤25°C) 特殊患者人群 肝功能不全 轻、中度肝功能不全(Child-Pugh分级评分5–9分)的患者不需要调整本品的给药剂量:目前尚没有重度肝功能不全(Child-Pugh分级评分>9分)的患者使用本品的临床研究资料。 肾功能不全 肾功能不全的患者和进行血液透析的终末期肾病患者均不需要调整本品的给药剂量。 儿童 尚未确立本品在儿童患者中的安全性及有效性。 老年人(≥65岁) 老年人无需调整剂量。

不良反应

1.临床研究经验 由于临床试验是在广泛不同条件下进行的，在临床试验中观察到的某种药物不良反应发生率不能直接与其它药物的不良反应发生串相比，而且可能无法反映其在临床实践中的发生率。 预防成人高度政吐化疗药物(HEC)引起恶心和呕吐的研究中的不良反应 在一项预防高度致吐化疗药物(HEC)引起恶心和呕吐、采用阳性对照的临床研究中，1143例接受HEC治疗的患者给予150mg注射用福沙匹坦治疗1天，1169例接受HEC治疗的患者给子阿瑞匹坦接受治疗3天，用以评估两者的安全性。安全性特征与阿瑞匹坦治疗HEC研究中的相似。然而，福沙匹坦组注射部位反应的发生率(3.0％)高于阿瑞匹坦组(0.5％)。在HEC研究中报道其他注射部位反应如下:注射部位红斑(0.5％vs0.1％，福沙匹坦:阿瑞匹坦)，注射部位瘙痒(0.3％vs.0.0％)和注射部位硬结(0.2％vs.0.1％)。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠 对于福沙匹坦和阿瑞匹坦，尚无在孕期暴露的临床数据。尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦潜在的生殖毒性，因为本品在动物研究中的暴露水平未能达到高于人体治疗剂量的暴露水平。这些研究没有显示对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育有直接或间接的不良影响(参见[药理毒理])。尚不清楚神经激肽调节的改变是否对生育有影响。在妊娠期间不能使用本品，除非有明确的必要性。 哺乳 福沙匹坦静脉给药后，阿瑞匹坦可经大鼠乳汁分泌，这同阿瑞匹坦口服给药是一-致的。尚不清楚阿瑞匹坦是否可以分泌至人类乳汁中。因此，不建议在哺乳期间使用本品。 避孕 在福沙匹坦治疗期间以及给药后28天内，可能会降低激素避孕药的功效。在福沙匹坦治疗期间以及福沙匹坦用药后1个月内，应使用替代的非激素避孕方法。 生育力 尚不完全清楚福沙匹坦和阿瑞匹坦对生育力的潜在影响，因为在动物研究中不能获得的暴露水平不能超过人体治疗时的暴露量。这些研究没有显示对交配、生育力、胚胎/胎儿发育或精子数量和运动性有直接或间接的不良影响(参见[药理毒理])。

儿童用药

尚未确立本品在儿童患者中的安全性及有效性。

老年用药

在国外进行的HEC和MEC研究中，共计1649例成年癌症患者接受静脉给予福沙匹坦治疗，其中27％的患者265岁，5％的患者275岁。在福沙匹坦的其他临床经验报告中，老年患者与年轻患者之间未见差异.一般来说老年患者需要谨慎用药，因为老年患者出现肝肾功能或心脏功能降低，以及存在合并症或接受其他药物治疗的几率更高。

药物相互作用

1.福沙匹组阿瑞匹坦对其他药物药代动力学的影响 福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，静脉给药后在30min内转化为阿瑞匹坦。因此注射福沙匹坦后与口服阿瑞匹坦的药物相互作用发生情况相似。 福沙匹坦为CYP3A4弱抑制剂，当给予150mg单剂量时，这种弱的CYP3A4抑制作用能够持续2天。单剂量的福沙匹坦不会对CYP3A4产生诱导作用。福沙匹坦不与P-糖蛋白转运蛋白相互作用。相比口服阿瑞匹坦，福沙匹坦较少或不显著诱导CYP2C9、CYP3A4和葡萄糖醛酸化作用，并缺乏对CYP2C8和CYP2C19影响的数据。阿瑞匹坦是CYP3A4的底物、抑制剂和诱导剂，也是CYP2C9的诱导剂。 CYP3A4的一些底物与福沙匹坦之间存在禁忌。如表4所示，一些CYP3A4和CYP2C9底物的剂量可能需要调整。

药物过量

目前还没有治疗福沙匹坦或阿瑞匹坦过量用药的具体信息。 如果出现药物过量，应停用福沙匹坦和或阿瑞匹坦并给予常规支持治疗和密切监测。由于本晶具有止吐作用，因此使用药物催呕可能无效。 阿瑞匹坦不能通过血液透析的方法清除。

药理毒理

药理作用 福沙匹坦是阿瑞匹坦的前药，其止吐作用来源于阿瑞匹坦。 阿瑞匹坦是一种人P物质/神经激肽1(NK1)受体的选择性高亲和力拮抗剂。对现有化疗引起恶心和呕吐(CINV)的作用靶点(如5-HT3、多巴胺受体和皮质类固醇受体)的亲和力低或无亲和力。 非临床研究显示，NK1受体拮抗剂可通过中枢作用抑制细胞毒化疗药物(如顺铂)引起的呕吐。阿瑞匹坦的非临床和人体正电子发射断面成像(PET)研究显示，阿瑞匹坦可透过血脑屏障，占领脑内NK1受体。阿瑞匹坦可抑制顺铂引起的急性期和延迟期呕吐，并增强5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼和糖皮质激素地塞米松对顺铂引起的呕吐的止吐活性。 毒理研究 遗传毒性 阿瑞匹坦和福沙匹坦Ames试验、人类淋巴母细胞(TK6)基因突变试验、大鼠肝细胞DNA断裂试验、中国仓鼠卵巢(CHO)细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 静脉注射后福沙匹坦迅速转化为阿瑞匹坦。在福沙匹坦和阿瑞匹坦的生殖毒性试验中，经口给予阿瑞匹坦后获得最大暴露量。每日两次经口给予阿瑞匹坦最大可行剂量1000mg/kg,对雌雄大鼠生育力或生殖行为未见影响，雄性大鼠该剂量下的暴露量低于人用推荐剂量下的暴露量，雌性大鼠的暴路量约等于人用推荐剂量下的暴露量。 妊娠大鼠和兔经口给予阿瑞匹坦，分别在最高剂量1000mg/kg、每日两次和最大耐受量每日25mgkg(暴露量均约等于人用推荐剂量时暴露量)，未见对胎仔的损伤:在这些剂量不，阿瑞匹坦可转运到大鼠和兔胎盘中。在大鼠和兔中，胎仔血浆中的阿瑞匹坦浓度约为母体血浆阿瑞匹垣浓度的27％和56％。哺乳期大鼠给予阿瑞匹坦1000mg/kg、每日两次，乳汁中可观察到较高浓度的阿瑞匹坦。在这个剂量下，乳汁药物平均浓度为血浆药物平均浓度的90％。 致癌性 在SD大鼠和CD-1小鼠中进行了为期两年的阿瑞匹坦致癌性试验。大鼠每日两次经口给予0.05~1000mg/kg阿瑞匹坦，最高剂量下的暴露量约等于(雌性大鼠)或低于(雄性大鼠)人用推荐剂量150mg时的暴露量。雄性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦5~1000mg/kg,甲状腺滤泡细胞腺瘤和甲状腺滤泡细胞癌发生率增加。雌性大鼠每日两次给予阿瑞匹坦，在5~1000mg/kg剂量下肝细胞腺瘤发生率增加，在125~1000mg/kg剂量下肝细胞癌与甲状腺滤泡细胞腺瘤发生率增加。小鼠给药剂量为2.5~2000mg/kg/天，最高剂量下的暴露量约为人用推荐剂量时暴露量的2倍。雄性小鼠在125-500mg/kg剂量下可见皮肤纤维肉瘤。 福沙匹坦尚未进行致癌性研究。

药代动力学

福沙匹坦给药后转化为阿瑞匹坦 健康受试者在20分钟内单次静脉输注给予150mg福沙匹坦(一种阿瑞匹坦的前药)后，阿瑞匹坦平均AUCo→∞=37.4±14.8mcg·hr·rmL-1,平均Cmax=4.2±1.2mcg·hr·rmL-1。输注完成后30分钟内，福沙匹坦的血浆浓度低于定量限度(10ng/mL) 分布 福沙匹坦可迅速转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦的血浆蛋白结合率超过95％。人的平均稳态表观分布体积约为70L。 阿瑞匹坦能透过人的血脑屏障。 消除 代谢 福沙匹坦在人肝制品和多种其他人体组织(包括肾，肺和回肠)的S9制品中体外温孵可转化为阿瑞匹坦因此，可以看出除肝组织外，其它大多数肝外组织都能将福沙匹坦转化为阿瑞匹坦。阿瑞匹坦有多种代谢途径。体外人肝微粒体研究表明，阿瑞匹坦主要由CYP3A4代谢，少量经CYP1A2及CYP2C19代谢。其代谢主要通过结构中的吗啉环和侧链被氧化。未观测到CYP2D6，CYP2C9或CYP2E1代谢。 健康的年轻成人中，单剂量口服300mg[14C]-阿瑞匹坦72小时后，在血浆中可检测到24％的放射活性，表明本品在血浆中存在大量的代谢物。已在人体血浆中鉴定出7种代谢物，但活性极微弱。排泄 健康受试者单剂量静脉给予100mg[14C]-福沙匹坦后，尿液中检测到57％放射活性物，粪便中为45％。阿瑞匹坦主要通过代谢消除，不通过肾脏排泄，表观末端半衰期约为9~13小时。 特殊人群 年龄:老年患者 第1天单剂量口服125mg阿瑞匹坦,第2到第5天每天一次口服80mg,与年轻的成年人相比，老人(≥65岁)第1天的AUCo-24hu高出21％，第5天高出36％;Cmax第1天高出10％，第5天高出24％。这些差别无临床显著性意义，老年患者无需调整剂量。 性别 单剂量口服40mg至375mng阿瑞匹坦后，女性受试者的AUCo-24h和Cmax分别比男性高9％和17％。女性受试者的半衰期比男性受试者短25％，血药浓度达峰时间(Tmax)几乎相同。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者K6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明性别对阿瑞匹坦的药代动力学无临床显著性影响。 种族/族裔 单剂量口服40mg至375mg阿瑞匹坦，西班牙裔与高加索人相比，AUCo-24hr大约高出27％;Cmax大约高出19％。亚洲人与高加索人相比，AUCo.24hr大约高出74％，Cmax大约高出47％。黑人和高加索人之间AUCo-24hr和Cmax无差别。这些差别无临床显著性意义。阿瑞匹坦在儿童患者(6个月至17岁)中的群体药代动力学分析表明种族对阿瑞匹坦的药代动力学的影响没有临床意义。 体重指数(BMI) 一项受试者体重指数(BMI)范围在18~36kg/m2的研究结果显示，受试者体重指数每增加5kg/m2,阿瑞匹坦的AUCo-24hr和Cmax分别下降9％和10％。这些变化不被认为具有临床意义。 肾功能不全 严重肾功能不全患者(24小时肾清除率测试，肌酐清除率<30m/min/1.73/m2)和肾疾病晚期(ESRD)需做血液透析的患者单剂量中服240mg阿瑞匹坦。

贮藏

密闭，2~8C保存。

包装

中硼硅玻璃管制注射剂瓶灌封分装，冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞6720GC對口抗生素瓶用铝塑组合盖密封:每盒1瓶。

有效期

24个月

执行标准

YBH02182019

批准文号

国药准字H20193289

上市许可持有人

企业名称:江苏豪森药业集团有限公司

生产企业

企业名称:江苏豪森药业集团有限公司
生产地址:连云港经济技术开发区东晋路5号

核准日期

2019年09月29日